临床实践指南：应用生物制剂治疗克罗恩病

2023年2月13日，Digestive and Liver Disease杂志在线发表了意大利炎症性肠病研究小组（IG-IBD）基于 GRADE 方法发布的新指南。重点是使用生物制剂来管理 CD 的肠道表现，本指南提出了关于六种临床类型的建议，从诱导到维持临床缓解，从治疗的优化和降阶梯到处理肛周 CD 和术后复发。19 项基于证据的推荐意见得到证据质量、专家组成员一致率以及主要基于现实世界研究证据的专家组评论等信息的支持。

多年来，针对中度至重度 CD 患者的最先进疗法包括阻断肿瘤坏死因子（ TNF）的活性。英夫利西单抗是欧洲药品管理局（EMA）于 1999 年批准用于治疗 CD 的第一个抗 TNF 单克隆抗体，紧随其后的是 2007 年的阿达木单抗。后来，具有不同作用机制的其他生物制剂也可用于治疗 CD在临床实践中。维得利珠单抗—α 4 β 7整合素肠道选择性抑制剂已于 2014 年获得 EMA 批准。乌司奴单抗—白细胞介素 12 和 23的 p40 亚基抑制剂于 2016 年获得 EMA 批准。最近批准的难治性复杂肛周 CD 疗法darvadstrocel是一种从成人脂肪组织扩增的人间充质干细胞制剂，设计用于肛周疾病手术期间的病灶内使用。

2019 年，意大利炎症性肠病研究小组（IG-IBD）启动了一项制定临床指南的项目，首先是在溃疡性结肠炎中使用生物制剂和小分子药物，该指南使用 GRADE（推荐分级评估、制定和评估）方法制定，提出了关于使用生物制剂治疗 CD 的官方建议。它涉及肠道结果，不提供治疗肠外表现的指征。

指导委员会确定了六种主要的临床类型，以在指南制定期间进行评估（对于每个类型，都说明了相应的关键结果）：

1第1种类型：

在患有中度至重度 CD 的成人中诱导缓解治疗（关键结果：临床缓解、临床反应、黏膜愈合和严重不良事件- SAE）。分为四个子类型：

1A：生物制剂与未接受生物制剂治疗的患者对比

1B：未接受过生物制剂治疗患者的药物比较

1C：生物制剂与未接受生物制剂治疗的患者

1D：对具有生物制剂经验的患者的药物比较

2第2种类型：

基于抗肿瘤坏死因子（TNF）的联合疗法用于诱导中度至重度 CD 成人缓解治疗（关键结果：临床缓解、临床反应、黏膜愈合和 SAE）。

3第3种类型：

生物制剂诱导缓解患者的维持治疗（关键结果：临床缓解、黏膜愈合和 SAE）。

4第4种类型：

以抗TNF药物为基础的优化策略和降级治疗（关键结果：临床缓解、黏膜愈合和 SAE）。

5第5种类型：

复杂性肛周CD（关键结果：瘘管愈合/闭合的实现、瘘管愈合/闭合的维持和 SAE）。

6第6种类型：

预防 CD 术后复发（维持内镜缓解、临床缓解和 SAE）。

第1种类型：成人中重度CD患者的诱导缓解治疗

1.1 生物制剂与未接受生物制剂治疗的患者对比

推荐意见 1：对于常规治疗失败但未接受过生物制剂治疗的中度至重度 CD 成年患者，IG-IBD 推荐使用英夫利西单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗来诱导缓解。（强烈推荐。英夫利西单抗、阿达木单抗和维得利珠单抗的证据质量中等；乌司奴单抗的证据质量极低。一致率：100%）。

1.2 未接受过生物制剂治疗患者的药物比较

推荐意见 2：对于患有中度至重度活动性 CD、常规治疗失败且未接触过生物制剂的成人患者，IG-IBD 未做出以下生物制剂优先使用的推荐：

• 英夫利西单抗优于阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗；

• 阿达木单抗优于维得利珠单抗或乌司奴单抗，或维得利珠单抗优于乌司奴单抗。

（未做推荐。除了阿达木单抗和乌司奴单抗之间对比的中等质量证据外，其他所有对比的证据质量都非常低。一致率：88%）

1.3 生物制剂与未接受生物制剂治疗的患者

推荐意见 3：对于既往使用阿达木单抗治疗无效的中度至重度 CD 成人患者，IG-IBD 未做出支持或反对使用英夫利西单抗诱导缓解治疗推荐。（未做推荐。存在研究缺口。一致率：64%）

推荐意见 4：对于既往至少一种生物制剂治疗失败的中度至重度 CD 成人患者，IG-IBD 推荐使用阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗诱导缓解。（强烈推荐。阿达木单抗和维得利珠单抗的证据质量中等，乌司奴单抗的证据质量极低。一致率：80%）

1.4 对具有生物制剂经验的患者的药物比较

推荐意见 5：对于既往至少使用一种生物制剂治疗失败的中度至重度 CD 成人，IG-IBD 未做出以下生物制剂优先使用的推荐：

• 英夫利西单抗优于阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗（不推荐。存在研究缺口。一致率：84%）

• 阿达木单抗优于维得利珠单抗或乌司奴单抗，以及维得利珠单抗优于乌司奴单抗。（不推荐。极低质量的证据。一致率：84%）

第2种类型：基于TNFi的联合疗法用于中度至重度 CD 成人诱导缓解治疗

推荐意见 6：对于常规治疗失败的中度至重度 CD 成人患者，IG-IBD 建议使用英夫利西单抗加免疫抑制剂的联合疗法，而非英夫利西单抗单一疗法来诱导缓解治疗。（强烈推荐。中等质量证据。一致率：72%）

推荐意见 7：对于常规治疗失败的中度至重度 CD 成人患者，IG-IBD 不推荐在阿达木单抗联合免疫抑制剂治疗或单用阿达木单抗诱导缓解治疗。（不推荐。非常低质量的证据。一致率：84%）

第3种类型：生物制剂诱导缓解患者的维持治疗

推荐意见 8：对于使用英夫利西单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗达到缓解的 CD 成年患者，IG-IBD 推荐使用同一种生物制剂维持治疗。（强烈推荐。英夫利西单抗的证据质量极低，阿达木单抗和乌司奴单抗的证据质量低，维得利珠单抗的证据质量高。一致率：100%）

第4种类型：以抗TNF药物为基础的优化策略和降级治疗

推荐意见 9：对于使用抗 TNF 药物联合免疫抑制剂达到缓解的 CD 成年患者，IG-IBD 不推荐英夫利西单抗或阿达木单抗与免疫抑制剂联合治疗活或英夫利西单抗或阿达木单抗单药治疗（不推荐。极低质量证据。一致率：64%） ，也不推荐免疫抑制剂单药治疗长期维持治疗（不推荐。存在研究缺口。一致率：60%）。

推荐意见 10：对于对抗 TNF 药物失应答的成年 CD 患者，IG-IBD 不推荐使用治疗药物监测或以症状为基础的标准药物剂量优化。（不推荐。极低质量的证据。一致率：72%）

推荐意见 11：对于抗 TNF 药物失应答且对剂量递增无应答的 CD 成年患者，IG-IBD 不推荐使用抗 TNF 药物与免疫抑制剂联合治疗或进行改变治疗方案。（不推荐。存在研究缺口。一致率：76%）

推荐意见 12：对于获得长期深度缓解的 CD 成年患者，IG-IBD 不推荐停用抗 TNF 药物。 （不推荐。存在研究缺口。一致率：84%）

第5种类型：复杂性肛周CD

推荐意见 13：在患有复杂肛周 CD 的成年患者中，IG-IBD 推荐使用英夫利西单抗 （强烈推荐。低质量证据。一致率：100%） 或阿达木单抗。（有条件的推荐。低质量证据。一致率：96%）

推荐意见 14：对于患有复杂肛周 CD 的成年患者，IG-IBD 推荐使用英夫利西单抗而非阿达木单抗。（有条件的推荐。极低质量的证据。一致率：88%）

推荐意见 15：对于患有复杂肛周 CD 的成年患者，IG-IBD 不推荐使用维得利珠单抗或乌司奴单抗。（不推荐。维得利珠单抗的证据质量极低，乌司奴单抗的证据质量低。一致率：100%）

推荐意见 16：对于一种或多种生物疗法应答不充分的复杂肛周 CD 成年患者，IG-IBD 推荐使用 darvadstrocel。 （有条件推荐。低质量证据。一致率：92%）

第6种类型：预防 CD 术后复发

推荐意见 17：对于术后复发风险高的成人 CD患者，IG-IBD 推荐使用英夫利西单抗 （强烈推荐。中等质量的证据。一致率：96 %）或阿达木单抗。（有条件推荐。极低质量的证据。一致率：96%）

推荐意见 18：对于术后复发风险高的成人 CD患者，IG-IBD 未做出英夫利西单抗优于阿达木单抗的推荐。（不推荐。极低质量的证据。一致率：100%）

推荐意见 19：对于术后复发风险高的 CD 成年患者，IG-IBD 不推荐使用维得利珠单抗或乌司奴单抗。 （不推荐。存在研究缺口。一致率：80%）

上述推荐意见旨在作为临床医生护理中度至重度 CD 患者的指南（表1），全文见

表1  使用生物制剂治疗中度至重度克罗恩病：实践指南和证据