Cell Discov：华中科技大学陈建国/王芳等合作发现成人海马神经发生的调控新机制

功能失调的自噬和成人海马神经发生(AHN)的损伤都有助于重度抑郁症(MDD)的发病机制。然而，功能失调的自噬是否与潜在MDD的异常AHN相关仍不清楚。

2023年8月29日，华中科技大学陈建国、王芳及澳门大学路嘉宏共同通讯在Cell Discovery在线发表题为“Cell type-specific NRBF2 orchestrates autophagic flux and adult hippocampal neurogenesis in chronic stress-induced depression”的研究论文，该研究表明细胞类型特异性NRBF2在慢性应激性抑郁症中协调自噬通量和成人海马神经发生。该研究表明，慢性应激下，核受体结合因子2 (NRBF2)的表达在齿状回(DG)中减弱，NRBF2是自噬相关的PIK3C3/VPS34 -磷脂酰肌醇3-激酶复合物的一个组成部分。

NRBF2缺乏抑制VPS34复合物的活性并损害成体神经干细胞(aNSCs)的自噬通量。此外，NRBF2的缺失破坏了神经发生相关蛋白网络，导致aNSC池耗竭，导致抑郁样表型。引人注目的是，在DG的aNSCs中过表达NRBF2足以挽救受损的AHN和抑郁样表型小鼠。该研究揭示了NRBF2依赖性自噬在预防慢性应激性AHN损伤中的重要作用，并提示靶向NRBF2在MDD治疗中的治疗潜力。

重度抑郁症(MDD)是一种高度流行的异质性神经精神疾病，全世界约有3.5亿人患有此病。目前对重度抑郁症的治疗还存在不足，如发病缓慢和完全缓解率低，这强调了迫切需要替代靶向治疗策略。未经治疗的重度抑郁症患者的死后研究表明，海马神经源性生态位齿状回(DG)中的成体神经祖细胞和颗粒细胞绝大多数患者都缺乏。先前的研究表明，成人神经发生对抗抑郁药的作用至关重要。

成体海马神经发生(Adult hippocampal neurogenesis, AHN)是海马终其一生在DG中产生新生神经元的过程，为海马的结构和功能可塑性提供了物质基础。在哺乳动物大脑中，DG亚颗粒区(SGZ)的成体神经干细胞(aNSCs)经历自我更新和分化为增殖的中间祖细胞(IPCs)、成神经细胞、未成熟神经元，并最终产生新生神经元。成人神经发生在SGZ，而不是侧脑室的室下区，似乎对压力和抗抑郁治疗都有高度反应。因此，了解慢性应激如何影响AHN的命运对于改善神经发生和MDD的治疗策略至关重要。

巨噬(以下简称自噬)是一种保守的细胞途径，通过溶酶体降解错误折叠或聚集的蛋白质和受损的细胞器。自噬分为几个阶段：起始、自噬体形成、自噬体成熟和溶酶体降解货物。自噬起始受几种蛋白复合物调控，包括PIK3C3/VPS34 - III类磷脂酰肌醇3-激酶(PtdIns3K)复合物。PtdIns3K复合物包含BECN1/Beclin 1、PIK3R4/VPS15和ATG14L/ Barkor14-17。核受体结合因子2 (NRBF2)是III类PtdIns3K复合物的新组分，直接与ATG14L相互作用，增强ATG14L连接的VPS34激酶的活性，促进自噬起始。NRBF2作为RAB7的效应器，也是自噬体成熟所必需的。

NRBF2在慢性压力诱导的抑郁症中介导AHN损伤的aNSCs特异机制示意图（图源自Cell Discovery ）

自噬功能障碍与神经精神疾病的发病机制有关，如重度抑郁症和可卡因成瘾。Gulbin等人报道，抑制自噬可消除抗抑郁药对抑郁样行为和AHN损伤的影响。一项研究表明，自噬在出生后神经干细胞的维持和分化中起着重要作用。同时，aNSCs中自噬相关基因ATG5的条件缺失会损害自噬通量和成体神经发生。PI3K-III抑制剂3-甲基腺嘌呤抑制自噬可抑制aNSCs的增殖和分化。最近的单细胞RNA测序数据表明，NRBF2在猕猴和小鼠的DG的aNSCs中表达。然而，NRBF2是否以及如何调节慢性应激性抑郁症中的AHN仍不清楚。

该研究观察到应激小鼠DG中NRBF2表达降低，这与自噬不足有关。此外，NRBF2缺乏通过抑制PtdIns3K复合物的活性来抑制aNSCs中自噬体的形成，破坏神经发生相关蛋白网络，并驱动aNSCs池耗尽，这是慢性应激诱导AHN损伤和抑郁样行为的重要因素。重要的是，NRBF2的过表达，特别是在DG的aNSCs中，挽救了NRBF2敲除(NRBF2^−/−)小鼠或慢性社会失败应激(CSDS)暴露小鼠的缺陷性AHN和抑郁样行为。该研究揭示了NRBF2在以AHN依赖的方式调节抑郁样行为中的先前未被描述的作用，研究结果还表明，靶向NRBF2的前神经源性作用的细胞机制可能是治疗重度抑郁症的一种潜在策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00583-7