年终盘点：2018年神经领域重磅级亮点研究成果

美好的2018又快接近年底，继2008年北京奥运会成功举办后的十年里，中国的房价达到了不可逾越的高度，科学技术的发展在这十年里也经历了质的飞跃，我国的医疗技术和科研水平都得到了切实的提高。让我们来盘点一下今年神经领域中又有哪些新奇有趣的为人类谋福祉的大事发生吧。

神经病学顾问哈里·李·帕克（Harry Lee Parker）将他的医学生比作干瘪的新手，这之中隐藏着医学生们对神经病学的恐惧，并不断在挫折中挣扎。他教他们去看，去听，去感受神经病学，好像在疾病的气味中揉鼻子，以让他们去适应神经病学。对于我们这些接受过神经科医生培训的人，我们很容易认识到临床神经病学仍然需要通过仔细检查确定临床解剖学相关性。神经科医生部分地扮演了一名侦探，他决定着神经系统病变于“何处”以及病因诊断的“内容”。 

昼夜节律癫痫发作倾向的信息已成功用于改善癫痫发作预测

对于好奇的神经病学家来说，在癫痫领域的探知似乎就像是一个“侦探故事”。 癫痫发作分布不均的一个表现是癫痫发作聚集; 在过去的十年中，已经确定了致癫痫区域和个体癫痫发作持续时间对聚类的影响。 聚类的非随机分布和癫痫发作严重程度的时间依赖性指向大脑动力学中额外的长期大脑改变，这是癫痫发作的倾向。

随着能够根据癫痫患者的个体内部长期脑电图记录提供数月至数年的大脑动态信息的设备的出现，我们提升到了新的洞察力水平。 Philippa Karoly及其同事在NeuroVista研究的一组患者中发现了穗频率的发作变化，这些患者植入了一个记录装置，该记录装置提供了来自致癫痫区域的8个硬膜下EEG通道的记录，平均持续时间为1.4年。该结果独立地与从响应性神经刺激装置获得的数据相关，其同样允许来自八个记录电极的长期数据样本，但仅限于不连续的发作期。Karoly及其同事发表在“柳叶刀神经病学”上的回顾性队列研究延伸了他们早期对癫痫发作节律的分析，值得注意的是，他们发现几个星期的周期持续时间并不仅限于女性，她们可能会发生月经激素变化，但这也会发生在男性身上。目前已经开发出新的兴奋性评估方法，关于昼夜节律癫痫发作倾向的信息已成功用于改善癫痫发作预测，并且可能在将来启用个性化治疗的个体化风险项目，包括确定适当的时间窗口，以便患者安全地进行活动。另外，基因编辑技术的进步，如CRISPR-Cas9和Yamanaka因子的发现（可用于诱导人类分化细胞进入多能状态的转录因子）已经产生了新的遗传性癫痫模型，这些模型也解决了一些传统模型留下的知识空白。 

Nat Rev Neurol：From molecules to medicines: the dawn of targeted therapies for genetic epilepsies. DOI: 10.1038/s41582-018-0099-3.

Lancet Neurol: From moon to earth—ultradian cycles in brain excitability. DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30337-5. 

反义寡核苷酸能改善亨廷顿病的认知功能

新研究显示，抑制突变亨廷顿蛋白表达的反义寡核苷酸（ASOS）可减少亨廷顿病（HD）小鼠模型中的认知和行为障碍。这些发现增加了先前观察到的ASOS对运动功能的益处，并证明了等位基因特异性抑制是有益的。

Hd是由HTT中的CAG重复扩增引起的，HTT是编码亨廷顿蛋白的基因。用ASOS靶向HTT以抑制蛋白质的表达已经在以前的工作中作为HD的治疗显示出前景。“大量的临床前数据证明了降低亨廷顿蛋白对运动缺陷和大脑物理变化的益处，”新研究的资深作者迈克尔海登解释道。“但是，这种对患者生活质量影响更大的疾病的精神和认知方面尚未得到探索。”Hayden及其同事使用HD人源化小鼠模型来测试特异性靶向突变HTT等位基因的ASOS的作用。“我们选择ASOS来诱导基因抑制，因为它们可以在没有病毒或脂质载体的情况下被递送到CNS，自由进入神经元，神经胶质和室管膜细胞，具有较长的脑半衰期，并且在人类中已经证明了CNS的耐受性，“海登解释说。

他们的新研究显示向年轻的无症状小鼠施用ASOS可防止认知和行为障碍的发展。症状出现后给老年小鼠施用可逆转现有的认知缺陷。第一作者Amber Southwell说：“在开发具有深刻影响患者生活潜力的治疗方法方面，这是非常令人鼓舞的。”为了评估研究结果的可译性，研究小组通过腰椎穿刺给予食蟹猴ASOS，而后ASOS减少了皮质和边缘系统中亨廷顿蛋白的表达，表明这种给药途径可能是有效的。 

Nat Rev Neurol：Antisense oligonucleotides improve cognitive function in HD model. DOI: 10.1038/s41582-018-0096-6. 

睡眠缺失会增加罹患阿尔茨海默的几率

AD是一种缓慢发展的疾病，通常在临床上表现为初始健忘症，其特征是无法形成新的记忆，反映了内侧颞叶（MTL）情节记忆系统的功能障碍。在其晚期阶段，AD的特征是痴呆，并且与广泛的Aβ斑块和tau聚集体相关。由于在认知健康的老年人的大脑中经常发现斑块和神经原纤维缠结病理，因此普遍认为AD的生物学过程在症状表达之前存在数十年。     

目前，在欧洲的研究机构和三级中心，对脑脊液和脑部PET淀粉样蛋白的测量已被广泛用于诊断。然而，通过开发用于临床环境的淀粉样蛋白血液测试也将促进系统评估。如果血液检查结果为阳性，但无法通过CSF分析或PET扫描进行确认，那么可以邀请该人在随后的几年中进行血液检查。这种方法可能潜在地改善筛查的可行性和可用性，因为任何具有记忆关注的特定年龄的人，以及有风险但认知未受损的人都可以每年进行评估。

glymphatic（神经胶质淋巴）通路是2012年在啮齿动物大脑中鉴定出的一种清除通路。该通路将脑脊液沿着动脉血管周围空间进入大脑并随后进入大脑间质。然后该途径指向静脉血管周围和神经周围的空间，最终将溶质从神经纤维网清除到脑膜和颈部淋巴引流血管中。在啮齿动物中，淋巴途径主要在睡眠期间起作用，此时有害代谢物如淀粉样蛋白β（Aβ）的清除相对于清醒状态增加两倍。Aβ在一夜睡眠剥夺后会在健康的大脑中积聚，这表明人类淋巴通路也可能在睡眠期间主要活跃。其他PET研究表明，与健康对照相比，阿尔茨海默病患者的Aβ和tau示踪剂的CSF清除率降低。

Aβ斑块和过度磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结的累积与阿尔茨海默病中的认知衰退有关。Aβ在突触调节和神经元存活中具有生理作用，并通过多种途径降解和清除。来自动物研究的结果表明，淋巴途径可能是Aβ净清除率的重要因素.

AQP4（水通道蛋白4）敲除导致可溶性和不溶性Aβ脑水平增加25-50％，AQP4的缺失并未改变参与Aβ合成或降解的蛋白质的表达，这表明AQP4的缺失导致Aβ实质清除率降低。小鼠的其他示踪剂研究显示，与清醒状态相比，睡眠期间的淋巴清除率增加一倍。相反，小鼠睡眠剥夺导致各种脑脊液代谢物清除率显着降低。是人类认知衰退和痴呆的已知风险因素，这种风险可能是由减少的淋巴功能所赋予的。在一项针对美国20名健康参与者的研究中，单夜睡眠剥夺导致海马旁和丘脑区域的Aβ负担增加，即减少睡眠功能可以解释睡眠不足与阿尔茨海默病之间的关联，但需要进一步研究以证实这种关系并排除可能的混杂因素（例如，睡眠剥夺导致神经元活动增加，从而增加Aβ合成）。 RaineySmith及其同事对462名年龄在60岁或以上的认知正常成年人进行的横断面调查发现，AQP4单核苷酸多态性缓解了睡眠质量下降与Aβ负荷增加之间的关系，为睡眠障碍，淋巴损伤和Aβ之间的联系提供了进一步的证据。 

Nat Rev Neurosci: Imaging the evolution and pathophysiology of Alzheimer disease. DOI: 10.1038/s41583-018-0067-3.

Lancet Neurol：Will Europe be ready for the treatment of Alzheimer's disease? DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30409-5.

Lancet Neurol：The glymphatic pathway in neurological disorders. DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30318-1.

昼夜节律中断将影响脑部疾病发展过程

人体中的许多过程 ，包括脑​​功能在24小时周期内受到调节，并且在昼夜节律中断（例如，睡眠－觉醒周期）和CNS紊乱之间存在强烈关联。自闭症，抑郁症和帕金森病等脑疾病通常发生在生命的某些阶段，昼夜节律在生命的每个阶段都很重要，可以调节可能影响这些疾病发展的过程。

下丘脑的视交叉上核（SCN）作为主起搏器，通过调节神经元活动，体温和激素信号来设定节律的时间。昼夜节律由遗传因素和环境因素决定。大多数人有睡眠－觉醒和活动节律，在没有环境线索的情况下，稍长于24小时，但这段时间的长度会受到昼夜节律基因变异的影响。环境因素，如光照，社交线索，用餐时间和工作时间表也会影响这些节奏的周期，阶段和幅度。昼夜节律出现在婴儿早期，但在整个生命过程中随着衰老而发生各种变化。一般来说，睡眠发作和清醒的时间以及其他生物节律（例如，褪黑激素水平的波动）在儿童早期相对于成年人更早，并且在青春期后期变化，这种时间的变化出现在啮齿动物和非人类灵长类动物（NHP）中。在老年人中，节律通常会更早地恢复到正常状态，而这种转变可能伴随着昼夜节律的减弱。

一项针对韩国电子制造业约14,000名工人的研究显示，与白天工人相比，轮班工人失眠，抑郁和自杀意念的比例较高（与失眠的关系最为密切）。最近的一项研究发现，即使是一夜的睡眠剥夺也会导致人类大脑中右侧海马和丘脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）的积累。这些增加与情绪呈负相关，但与特定的AD相关基因型（即APOE基因型）无关。另外一项对157名AD患者进行的双盲多中心研究显示，晚间褪黑激素治疗可改善认知，降低夜间活动，增加睡眠。 

Nat Rev Neurosci：Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan. DOI: 10.1038/s41583-018-0088-y. 

检查ALS谱系障碍将成为考虑神经退行性疾病的关键属性

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动障碍，许多患者也表现出非运动症状，包括行为和语言功能障碍。 一项新的研究表明，这些非运动症状的进展与ALS患者运动疾病的下降之间存在稳固的关系，为ALS发病机制提供了重要的见解。

但其他研究发现，伴有延髓疾病的ALS患者的进展速度更快，结果更差，而不是其他形式的疾病。结果不佳可能部分与颅神经运动核中较低运动神经元疾病的存在有关，这对于控制吞咽等关键功能非常重要。或者，延髓疾病也可以反映从前额新皮层区域到这些颅神经运动核的突起的退化，引起上运动神经元疾病，并且上运动神经元疾病可能与行政，语言和社会领域的损害相关。

总之，检查ALS谱系障碍的神经生物学提供了一个重要的机会来考虑神经退行性疾病的关键属性。对这些研究所提供的疾病机制的更好理解可以为治疗这些破坏性疾病带来新的策略，例如那些在吞咽中起作用的疾病。 

Nat Rev Neurol：Amyotrophic lateral sclerosis - a multisystem neurodegenerative disorder. DOIi: 10.1038/s41582-018-0103-y. 

Erenumab可有效治疗偏头痛

根据发表在“柳叶刀”杂志上的一项新的III期临床试验结果，使用erenumab治疗可以减少多种常规口服偏头痛治疗失败的个体的偏头痛天数。 LIBERTY试验表明，针对降钙素基因相关肽（CGRP）受体的治疗可以为缺乏对其他疗法有反应的发作性偏头痛患者群提供良好耐受和有效的治疗选择。

偏头痛的常规治疗包括不是专门针对该病症开发的治疗。然而，这些药剂的功效和耐受性很差。“大约75％的偏头痛患者由于不良反应或缺乏疗效而在6个月内停止了预防性偏头痛治疗，”LIBERTY试验的主要作者解释说。“基于先前治疗失败的高度挫败感，这些患者被认为难以治疗。这些人经常患有抑郁症和焦虑症等合并症。“

在过去几年中，出现了新的偏头痛特异性疗法。 一些靶向CGRP的药物，一种在偏头痛发作期间上调的分子，已被发现在临床试验中是安全有效的。 erenumab是一种靶向CGRP受体的抗体，成为2018年批准用于治疗偏头痛的第一种疾病特异性疗法。

在LIBERTY, 一项为期12周，双盲，随机，安慰剂对照的试验中，相关研究人员研究了对于难以治疗的发作性偏头痛患者，相比其他四种疗法，erenumab治疗是否可能是一种有效的治疗方法。该团队随机分配了246名患者，每4周一次皮下注射erenumab或安慰剂，持续12周。12周后，接受erenumab治疗的参与者中有30％达到了从基线开始每月偏头痛天数减少50％或更多，而接受安慰剂的患者仅为14％。

如先前的大型临床试验所证明的，erenumab耐受性良好，并且用erenumab治疗所观察到的不良事件的频率与安慰剂相似。 超过98％的参与者完成了3个月的erenumab治疗，而在托吡酯试验中，一种抗癫痫药也用于预防偏头痛，约25％的偏头痛患者由于不良事件而在同一时间点退出。 

Nat Rev Neuro：Erenumab succeeds in alleviating migraine where other treatments fail. DOI: 10.1038/s41582-018-0104-x. 

IGF-1将有望治疗脊髓和延髓肌肉萎缩

脊髓和延髓肌肉萎缩，也称为肯尼迪病，是一种成人发病，遗传性神经肌肉疾病，其特征为无力，收缩性肌束颤动和延髓受累。脊柱和延髓肌肉萎缩仅在男性中出现，并且根据这种疾病的流行数据估计，全世界每10万人患病一到两个。神经系统疾病的进展通常较慢，从弱者和死亡开始之间的平均间隔为20年，这通常是由于延髓麻痹引起的。脊髓和延髓肌肉萎缩是由雄激素受体基因的第一个外显子中编码多谷氨酰胺束的CAG三核苷酸重复序列的扩增引起的。聚谷氨酰胺扩增的雄激素受体蛋白在各种细胞中累积，包括下运动神经元和骨骼肌细胞以雄激素依赖性方式，从而诱导细胞损伤，例如线粒体缺陷和轴突运输破坏。尽管对分子病理生理学的了解越来越多，但脊髓和延髓肌肉萎缩尚无法治愈。因此，迫切需要开发抑制由致病性雄激素受体引起的神经肌肉变性的疾病缓解疗法。

在“柳叶刀神经病学”杂志上，Christopher Grunseich及其同事报告了一项随机，安慰剂对照研究的结果，该研究旨在研究胰岛素样生长因子1（IGF-1）模拟物BVS857在患者中的安全性，耐受性、脊髓和延髓肌肉萎缩的初步效果。在对8名患者进行安全性和耐受性评估后，BVS857每周给予一次，持续85天，给予27名患者，使用2：1药物进行安慰剂随机分组。有效性的主要结果指标是MRI扫描中的大腿肌肉体积（TMV）。该试验表明，IGF-1模拟物是安全的，可耐受的，与安慰剂组相比，TMV有显着差异。

IGF-1，也称为生长调节素C，是与胰岛素原同源的氨基酸肽。 IGF-1在各种组织中合成，其被认为以旁分泌方式局部起作用。 IGF-1激活PI3K-AKT信号传导途径，并在细胞生长和存活中起重要作用。细胞实验表明，IGF-1的增加通过促进AKT介导的蛋白质磷酸化来抑制聚谷氨酰胺扩增的雄激素受体的积累。肌肉特异性过表达IGF-1不仅抑制了肌肉病理学，还抑制了运动神经元变性。

Grunseich及其同事揭示了IGF-1对肌肉体积的巨大影响，这是一项很有希望的研究结果。 

Lancet Neurol：IGF-1 for spinal and bulbar muscular atrophy: hope and challenges. DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30359-4. 

多巴胺和努力之间呈负调节关系

从生态学到经济学，奖励与努力之间的权衡是大多数行为理论的核心。 然而，与奖励相比，在行为和神经生理学水平上，努力仍然知之甚少。 这很重要，因为不愿意克服努力获得奖励是许多神经精神和神经疾病的共同特征。经过仔细研究发现，多巴胺主要编码未来的奖励，但对预期的努力成本不太敏感。 多巴胺与奖励的激励效应之间的这种强烈联系将多巴胺置于一个很关键的位置，以促进奖励导向的行动。

在灵长类动物和啮齿动物中都有大量文献表明，预测线索引起的许多中脑多巴胺神经元的反应反映了未来奖励的预期价值。当收益更大时，这些信号一直更大，但也可能受到与奖励可用性降低直接相关的成本的负面影响，例如未来奖励的延迟或其发生概率。然而，我们都知道日常生活中的情况，例如是否要赶上火车，任何决定不仅依赖于未来奖励的预期价值，而且还依赖于必须付出的努力的预测。因此，如果多巴胺被认为是推动经济性选择的合适信号，它也必须通过预期的努力成本来调节。

尽管学习率和总体偏好具有相同的影响，但努力成本的变化对多巴胺水平的影响要小得多（图A）。即努力成本对多巴胺水平没有影响；通过努力进行调节较弱且短暂（仅存在于低于参考的成本和未经过广泛训练的动物中）（图B）

那么在与努力相关的行动之前，多巴胺瞬时增加可能是什么？一种可能性是，多巴胺并不表示对未来奖励的预测，以指导采取何种行动，而是提供一个信号，以确定是否采取行动，考虑到在特定行动中获取所呈现机会的潜在好处的环境。

在研究与努力相关的选择的神经科学实验中，努力通常被视为一种成本，可以减少对奖励或其他有机体可能发现更理想的目标的偏好。这也许并不奇怪，动物在觅食时对能量需求和代谢状态非常敏感。

在这两项研究中，猴子都被要求进行特定的行动以获得给定的奖励。奖励规模和身体难度（努力成本）在试验中独立操纵，每个试验都以视觉提示开始，表明即将到来的努力和奖励。多巴胺神经元的激发显示在提示开始后200ms内奖励显示正调节。同时，多巴胺神经元也通过努力水平显示负调节。至关重要的是，奖励调节的幅度大于两项研究中的努力调节，尽管它们在动物应对预期难度所需的方式上明显不同。

对于即将到来的收益和成本的信息分别纳入激励和努力。 激励对行为具有双重影响：首先，它们对行动选择产生积极影响（动物选择最有利的选择），其次，激励过程刺激行动执行。 努力，定义为行动所需的预期资源量，对决策产生负面影响：动物倾向于选择最小化能量消耗的行动。 尽管如此，这些信息对行动执行的影响可能是双重的：虽然预期更大的需求可能会阻碍行动的启动，但一旦承诺的动物可能需要提高他们克服努力成本的动力。 

Trends Neurosci: What Is the Relationship between Dopamine and Effort? DOI: 10.1016/j.tins.2018.10.001. 

看到这里是不是对自己的不努力又有了一个合理的解释？虽然困难重重，但是相信每个人还是会为了未来的美好生活付出自己的努力成本。2018神经发现就先说到这里，希望大家都有能有所收获，明天再接再厉，不断进取突破。