Cell子刊:王福俤团队等开发铁死终结者,靶向铁死亡,治疗脂肪肝
2024-08-14 MedSci原创 MedSci原创 发表于威斯康星
王福俤/闵军霞教授团队联合温州医科大学郑明华教授团队、浙江大学药学院俞永平教授团队,在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为:Integrative clinical and
代谢相关脂肪性肝病(MAFLD),以前被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),其发病率正在全球范围内持续上升。代谢相关脂肪性肝炎(MASH),以前被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),是MAFLD的一种病理亚型,以肝脂肪变性、炎症和纤维化为特征,最终可进展为肝硬化甚至肝细胞癌,对公众健康构成重大威胁。
在过去的几十年里,对MASH发病机制的了解提高了人们对其有效治疗的期望,然而,迄今为止,只有一种药物(Resmetirom,肝脏甲状腺素受体β的选择性抑制剂)被临床批准用于治疗MASH。
鉴于MAFLD及MASH发病机制和进展的复杂性,我们对该病进展的关键基础机制的理解存在局限性,这阻碍了确定有效治疗靶点的进展,也凸显了对新型治疗策略的迫切需求。
2024年8月13日,王福俤/闵军霞教授团队联合温州医科大学郑明华教授团队、浙江大学药学院俞永平教授团队,在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为:Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH 的研究论文。
该研究通过分析代谢相关脂肪性肝炎(MASH,之前称为NASH)患者人群大队列数据,结合多种小鼠MASH疾病模型功能筛选,发现新型铁螯合剂——FOT1(FerroTerminator1,铁死终结者)能够有效防治MASH疾病发生发展。该研究进一步阐明了肝脏铁蓄积通过c-Myc-Acsl4调控轴引发铁死亡进而加速MASH疾病进展的分子机制。此外,该研究还通过MAFLD患者人群队列和多种小鼠疾病模型数据整合分析,发现血清铁蛋白水平能够作为评估FOT1治疗MASH药效的可靠生物标志物。
铁元素在许多生物过程中发挥着至关重要的作用,包括氧运输、DNA合成、细胞能量代谢、电子传递和各种酶促反应。然而,过量的铁蓄积会导致铁诱导的芬顿反应(Fenton reaction),导致有毒的活性氧(ROS)和脂质过氧化,这是铁死亡(ferroptosis)的标志性特征。
越来越多的临床研究报道了肝脏铁蓄积与代谢相关脂肪性肝炎(MASH)的发病密切相关。然而,肝铁过载在MASH中的作用尚不明确。此外,目前使用铁螯合剂治疗MASH的疗法仍处于早期阶段,迫切需要开发新策略,通过新型铁螯合剂来靶向治疗这一疾病。
因此,研究团队探索了肝脏铁蓄积与MAFLD发生发展的关系,以及铁螯合剂对MASH进展的影响及其潜在机制。
该研究发现,代谢相关脂肪性肝炎(MASH)患者表现出肝脏铁过量,并且与疾病进展呈强正相关性。
研究团队检测了494名代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)患者肝脏铁含量,结果显示,代谢相关脂肪性肝炎(MASH)患者表现出肝脏铁蓄积,并且与疾病进展呈强正相关性。这表明祛铁治疗可能是缓解MASH的潜在方法。
研究团队开发了一种铁螯合剂——铁死终结者(FerroTerminator1,简称FOT1,之前称为CN128),其具有强大的铁清除能力,并在各种毒性评估中显示出良好的安全性。
在多个MASH小鼠模型中,与已获批临床的铁螯合剂去铁胺(DFO)和地拉罗司(DFX)相比,FOT1长期治疗使MASH相关病理指标得到了更为显著的改善,可有效逆转肝损伤,且无明显毒副作用。因此,FOT1长期治疗可有效预防小鼠MASH的发生发展。
在机制上,多组学分析表明,在不同的MASH小鼠模型中,FOT1同时抑制肝脏铁蓄积和c-Myc-Acsl4触发的铁死亡。
由于MAFLD患者普遍存在高铁蛋白血症,且代谢性高铁蛋白血症(MHF)与肝损伤严重程度与临床预后有关,研究团队再次对MAFLD队列1进行亚组分析,结果显示,血清铁蛋白水平可作为基于FOT1治疗MASH的预测生物标志物。
总的来说,该研究的主要发现包括:
1、MAFLD的发病和进展与肝脏铁水平升高相关;
2、铁主要通过c-Myc-Acsl4诱导的铁死亡加重MASH发展;
3、FOT1通过同时阻断肝脏铁蓄积和铁死亡来减轻MASH;
4、血清铁蛋白可能是铁螯合剂靶向治疗MASH的预测生物标志物。
该研究不仅阐明了肝脏铁蓄积在MAFLD/MASH发生发展过程中的分子调控机制,还提供了令人信服的证据,支持FOT1作为MAFLD及MASH的具有临床转化潜力的治疗新选择。
南华大学讲师陶亮博士、浙江大学博士后杨鑫泉、浙江大学博士后葛朝东和南华大学硕士生张鹏为论文共同第一作者。王福俤教授、浙江大学闵军霞教授和温州医科大学郑明华教授为共同通讯作者。浙江大学药学院俞永平教授、陈文腾博士、浙江大学第一附属医院徐承富教授、南华大学硕士研究生何文健、李欣、浙江大学博士研究生徐兴博、博士后余盈盈、博士研究生苏韵星等参与部分实验。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00284-5
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好文章,谢谢分享。
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