罗宾威廉姆斯之死和抑郁症的药物研发

昨天美国著名喜剧明星，奥斯卡奖获得者，罗宾威廉姆斯因不堪抑郁症折磨，在家中悬梁自杀。美国各大电视网中断常规节目报道此事件，连奥巴马总统都发言致哀。

如果一个秦朝人穿越到今天看到现代人的生活可能奇怪在连乞丐都比皇帝生活好的社会抑郁怎么会成为致残的一个主要疾病。同样道理有些人奇怪为什么好莱坞富豪，还是喜剧明星，怎么会得抑郁症？这些疑问反应了我们对抑郁症复杂病因了解的不足。和癌症一样抑郁症可以袭击任何人，无论年龄、性别、职业、还是财富。从科学角度看我们同样无知。人脑可能是最复杂的仪器，我们对这个仪器如何运作只有皮毛的理解。

关于抑郁起源的主流看法是大脑神经递质，尤其是五羟色胺，失衡造成。但这个理论最多是有一定道理但不太可能是抑郁的主要诱因。一是大脑不可能这么简单，二是多年按这个理论进行的抗抑郁药研发已经走进死胡同。现在的药物多是中枢神经递质的简单衍生物（芳香乙胺），虽然确实抑制五羟色胺的重吸收或抑制单胺氧化酶但在使用剂量下几乎都和某些其它受体有不同成度作用，而很多增加中枢五羟色胺的药物并无临床疗效。所以这些药物到底是为什么有效现在还是存在很多疑问。

现在寻找抑郁药物的几个关键步骤都缺乏科学支撑，造成现在产品线贫乏。首先，选择治疗靶点要根据抑郁病人和正常人的基因对比找到所谓致病基因，但抑郁是个复杂的多分子机理疾病，很难找到主要的致病基因。而且基因可能根本就不是主要因素，抑郁可能是表观基因（epigenetic）的变化导致基因的表达水平差异造成。至少短暂的抑郁似乎是可逆的，不需基因变异。找不到致病基因只好看哪些化合物能在动物产生抑郁行为或抗抑郁疗效。这里面问题就多了。首先动物是否能得抑郁就难说。达尔文说过最低等的人和最高等的动物的差别也是巨大的。有无数在动物模型有效的药物到了临床丁点用没有。其次，这些化合物必须选择性非常高才能支持项目假说。但中枢的许多受体都经过进化都能和简单的芳香乙胺衍生物强力结合，这令多数中枢药物选择性欠佳，尤其在高剂量下几乎都和多个受体作用。第三，每个受体都有多个亚型，比如五羟色胺有13个亚型，这令选择性成为一个巨大挑战。第四，大脑有很多区域，药物在不同区域的作用可能对行为有不同影响。最后，每个受体有不同的二级信使通路，两个五羟色胺激动剂可能激活不同信号通路，诱发不同行为变化。这还不包括药物诱导的正负反馈机制如受体内移或受拮抗后表达增加等因素。这些因素令药物发现困难重重。

有人说了你就别瞎掰了，这么难咋还发现Prozac了呢？其实Prozac的疗效并不十分显着。我记得Marcia Angels曾引用Prozac和安慰剂临床疗效打分比是67对65。安慰剂效应这么大本身就很有趣，即吃药过程比吃什么药对病情影响要大得多。安慰剂效应太大被认为是抗抑郁药开发的一个重要障碍。另外Prozac有效不能证明我们发现药物过程是对的。更多通过同样方法发现的药物，尤其化学结构和Prozac不同的药物在临床以失败告终，这也是现在抗抑郁药物产品线十分匮乏的主要原因。

抑郁药物研发只是中枢神经药物研发困境的一个缩影。虽然中枢疾病给社会造成巨大负担，但因为这类疾病过于复杂多数企业已经撤出这个行业，这令患者更加无助。现在有些非赢利机构开始承担起这类药物的研发，比如Onemind准备在10年征服所有中枢神经系统疾病。虽然这个目标几乎没有可能实现，但给病人一定希望。另外临床偶然发现这个找到多数中枢系统药物的方法依然会在这类药物的发现中起到关键作用。比如最近发现氯胺酮可以在几个小时内缓解严重抑郁（Prozac需要几个礼拜才起效）并持续很长时间（而氯胺酮的半衰期只有15分钟），强生已经组成一个团队跟踪这个发现。对于这种极度依赖临床观察的疾病希望药监部门能给予一定政策，比如如果制药公司在所有临床实验中能记录临床药物的中枢作用在审批上应给予一定优先。现在的药物发现模式显然无法有效发现中枢系统疾病药物。