Nat Med：移植后的肠道菌群会与原菌群冲突吗？最新研究打破“超级供体”假说

众所周知，被称为人类“第二大脑”的肠道微生物组与各种人类疾病密切相关。因为这些小生命直接影响肠道中引发疾病的促炎反应和对抗疾病的抗炎反应间的平衡。健康的肠道生态系统一定是平衡且互惠互利的状态；反之，则会表现出各种健康问题。

如今，粪菌移植（FMT）已成为治疗胃肠道炎症性疾病的一种比较常见的干预手段，它通过转移健康供体的肠道菌群、病毒和肠腔内容物，重建患者（受体）的肠道菌群生态，从而达到治疗的目的。早在1958年，美国医生用粪便液挽救了被感染的危重症患者，这是英文文献记载的最早案例；而在我国，更早就有了类似“粪菌移植”的概念。

虽然临床试验表明粪菌移植可以有效治疗某些肠道疾病，但这种疗法的作用方式至今仍难以捉摸，因此目前还无法准确预测临床成功或不良结果。有观点认为，供体的肠道菌群具有有益特性，可以帮助受体肠道恢复健康生态。因此，这一领域流行“超级供体”假说——好的供体如同“万能药”，不仅对粪菌移植的临床成功至关重要，而且还可以适用于不同的患者。

然而，这个假说并没有得到系统的验证。但有一个现实的问题摆在面前，即当两种肠道菌群“混居”时会发生什么情况？这可能是直接影响粪菌移植临床结果的因素。

2022年9月15日，欧洲分子生物学实验室（EMBL）等机构研究人员在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Drivers and determinants of strain dynamics following fecal microbiota transplantation 的研究论文。

该研究表明，可能是受体而非健康供体决定了粪菌移植（FMT）后微生物能否“混居共存”，这一结论打破了“超级供体”假说。

这些发现让我们对微生物物种在复杂的生态系统中的行为和相互作用有了更深入的了解，并为设计更有效治疗肠道疾病的策略提供了有价值的线索。

粪菌移植（FMT），是供体和受体的肠道生态系统的汇合，上图中的各种“管道”代表人体胃肠道，不同颜色的细菌代表受体和供体的微生物菌株群。图片来源：Aleksandra Krolik / EMBL

该团队此前的研究发现，粪菌移植后细菌的定植水平在不同适应症中存在差异：在代谢综合征患者中，来自供体的菌群可以与受体的菌群长期共存；而在复发性艰难梭菌感染中，供体菌群接管是最常见的临床结果；但在溃疡性结肠炎或肥胖症中则观察到了不一样的结果。目前，科学家们对形成这些不同细菌组成结果的因素仍然知之甚少。

在这项新研究中，该团队通过分析来自316个粪菌移植的临床和宏基因组学数据发现，可能是受体而非供体决定了粪菌移植后的微生物“混居”情况。

为了确定与定植结果相关的因素，该团队开发了一套机器学习模型来预测单个细菌菌株在移植前和移植后的动态水平。他们发现，几乎所有被研究的菌种都可以非常准确地预测移植后受体菌群的更新情况；而该模型在预测供体菌群接管情况时仅实现了中等的预测准确性。这表明定植在很大程度上是随机的或受研究范围之外的其他因素影响，例如病毒或真核微生物组成员、受体免疫状态、药物或干预后厌氧供体粪便细胞活力降低。

这些数据表明，粪菌移植后肠道菌群是由中性和适应性过程塑造的。在群落、物种和菌株水平上，肠道菌群恢复力的限制因素可以通过一组相对较小的可测量变量来定义，这些变量指向不同的潜在过程。

他们没有找到强有力的证据表明任何菌株天生就比其他菌株更具侵略性或复原力。相反，精细的菌群结构和多样性，以及供体-受体菌群的互补性，决定了粪菌移植的复原力、共存和定植。

总之，粪菌移植的临床成功与否与供体菌株的定植、受体菌种置换或任何研究疾病适应症的特定功能（如SCFA合成）的恢复无关。

从生态学的角度来看这一结果十分有趣。研究人员表示，能在一个全新的环境中生存并茁壮成长绝非易事，特别是在像人类胃肠道这样的复杂动态的环境中，酸度、氧气水平和营养物质等都在不断变化。随着转向更安全基于微生物组的治疗选择，移植哪些菌群与它们能否长时间定植来产生预期效果同样重要。

这项研究主要针对的是细菌和古菌（它们占肠道菌群的90%以上），研究团队表示，在未来的研究中将纳入真菌、其他真核生物以及病毒的数据，以获得这一过程的更全面的观点。

原始出处：

Schmidt， T.S.B.， Li， S.S.， Maistrenko， O.M. et al. Drivers and determinants of strain dynamics following fecal microbiota transplantation. Nat Med (2022). https：//doi.org/10.1038/s41591-022-01913-0.