聚焦2022 ASCO肺癌研究，重磅发现荟萃

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，6月3日，在芝加哥以线上+线下会议的形式举行。作为全球临床肿瘤学研究的“奥林匹克盛会”，ASCO今年收到了全球几十个国家的上千份最新研究进展，其中囊括了各种重磅的大型临床试验（clinical trial）。

梅斯医学近日，采访了上海交通大学附属胸科医院的肺癌研究专家韩宝惠，他推荐了肺癌领域，最值得关注的7个重要领域，即，KRAS，MET，ROS1，靶向治疗，RET， NTRK，免疫领域。

藉此，本文简要总结了这7个领域的重磅研究结果，和大家分享。

1. KRAS领域：

KRAS-G12C突变是当下研究的热点。

KRAS是促进细胞生长和增殖的RAS/MAPK信号级联的一个关键媒介。KRAS-G12C突变，见于14%的非小细胞肺癌（NSCLC）中。

Adagrasib是一种KRASG12C抑制剂，它能不可逆地、选择性地结合KRAS-G12C，将其锁定在无活性状态。Adagrasib经过优化，具有良好的药代动力学（PK）特性，包括长半衰期（～24小时）、剂量依赖性PK和中枢神经系统穿透性；它在1/1b期研究中表现出客观反应和良好的耐受性。

美国Virginia Cancer Specialists Research Institute的Alexander I. Spira等人，基于KRYSTAL-1，这个多队列1/2期研究，评估adagrasib作为单药或联合方案治疗携带KRASG12C突变的晚期实体肿瘤患者。（Abstract #9002）

共116名携带KRASG12C突变的NSCLC患者被纳入并接受治疗，中位随访时间为12.5个月。基线特征包括中位年龄64岁，65%为女性，15.5%/83.6%为ECOG PS 0/1；98.3%的患者在之前接受免疫治疗和化疗后接受了adagrasib治疗。

他们发现：Adagrasib对携带KRASG12C突变的NSCLC预处理患者，具有良好的耐受性，并显示出良好的疗效。因此，他们正在进行3期试验，评估并对比adagrasib与 docetaxel的效果，该试验针对先前接受过治疗的KRAS-G12C突变NSCLC患者（NCT04685135）。

2. MET领域：

CHRYSALIS（NCT02609776）是一项正在进行的晚期NSCLC患者Amivantamab的1期剂量升级/剂量扩展研究。（Abstract #9008）

Amivantamab是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）和MET的全人类双特异性抗体，已被批准用于治疗先前基于铂金的化疗后有EGFR外显子20插入的非小细胞肺癌（NSCLC）。鉴于其双特异性，在CHRYSALIS研究的MET-2队列中，Amivantamab正在对原发性MET 14外显子跳变（METex14）患者 的治疗效果未知。

有43名METex14患者接受了Amivantamab。中位年龄为70岁（范围43-88），58%为女性，之前的治疗线中位数为2（范围0-10）。

他们发现：无论之前是否接受过治疗，临床获益率都大于54%（如图1）。中位反应持续时间（DOR）未达到（范围为2.1-12.2个月）；67%（8/13）的DOR≥6个月。

由此可见，Amivantamab在原发性METex14 NSCLC中显示出抗肿瘤活性，包括在之前的MET抑制剂治疗之后。

3.ROS1领域：

ROS1原癌基因融合（ gene fusion），存在于1-2％的NSCLC病例中。由于中枢神经系统转移，在ROS1-融合阳性(fusion positive) NSCLC患者中很常见，并与不良预后有关，因此需要对这些患者进行中枢神经系统活性治疗。

恩曲替尼（entrectinib）和克唑替尼（crizotinib）是ROS1的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），被推荐作为ROS1-fp NSCLC的一线治疗。这两种药物已经显示出强大的这两种药物在ROS1-fp NSCLC患者中显示出强大的系统疗效和良好的耐受性。

荷兰鹿特丹大学-伊拉斯谟医学中心Anne-Marie C. Dingemans 牵头的这项随机、开放标签、多中心的3期试验（NCT04603807）旨在比较：在有或无基线 CNS 转移 (mets) 的局部晚期/转移性ROS1融合阳性 (fp) NSCLC患者中，entrectinib与crizotinib的疗效和安全性。（Abstract TPS9141）

其核心假设：恩曲替尼，可能比克唑替尼有更大的中枢神经系统活性，有可能潜在地解决了ROS1-fp NSCLC患者对中枢神经系统转移的未满足需求。

截至2022年1月12日，有8名患者入选，后续的结果，敬请留意，保持关注。

4.靶向治疗领域：

 EGFR ins20突变型NSCLC的治疗，一直是个挑战。虽然最近批准了针对EGFR ins20的新药，但不良事件（AE），特别是野生型（WT）EGFR相关的AE很常见。CLN-081是一种新型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对包括ins20在内的EGFR突变具有广泛的活性，并且对ins20与WT EGFR的选择性增强。

CLN-081已被FDA授予突破性治疗指定用药，用于治疗EGFR ins20 NSCLC患者。

藉此，哈佛大学麻省总院的Zofia Piotrowska等人，在晚期EGFR ins20突变NSCLC患者中，对CLN-081的治疗情况，进行了初步多中心 1/2a期研究。（Abstract #9002）

他们纳入了39名接受治疗的患者，剂量为100毫克，每天两次（BID），为期21天。

结果表明，对于接受过大量治疗的晚期EGFR ins20 NSCLC患者，CLN-081具有可控的安全性，在测试的剂量范围内具有抗肿瘤活性。此外，CLN-081在100mg BID的剂量下表现出良好的临床状况，客观反应率令人鼓舞，反应持久，并且没有3级皮疹或腹泻现象。

5.RET领域：

在1-2%的肺腺癌和10-20%的甲状腺乳头状癌中发现RET融合。50-60%的甲状腺髓样癌（MTCs）发生激活的RET突变。Selpercatinib是FDA批准的第一个选择性RET抑制剂，适用于RET融合阳性的NSCLC和甲状腺癌，以及RET突变的MTC患者。

尽管有明显和持久的活性，但最终会通过各种机制产生获得性耐药。LOXO-260是一种高效和选择性的RET抑制剂。

LOXO-NGR-21001是LOXO-260在RET融合阳性晚期实体瘤和RET突变MTC患者中进行的一项全球性、开放标签、首次人体1期研究，这些患者之前接受过一种选择性RET抑制剂。（NCT05241834）

符合条件的患者必须事先接受过选择性RET抑制剂，有记录的RET融合或RET突变，根据疾病特异性标准诊断为局部晚期、不可切除和/或转移性癌症，并且必须对标准疗法有进展或不耐受，或者拒绝这种疗法。（Abstract TPS8595）

这个振奋人心的试验，正在如火如荼的进行中，让我们拭目以待接下来的临床新发现。

6.NTRK领域：

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，已被确定为包括肺癌在内的多种肿瘤类型的致癌驱动因素。拉罗替尼Larotrectinib是一种高选择性、具有中枢神经系统（CNS）活性的TRK抑制剂。之前的研究表明，在15名研究者评估的肺癌患者中，表现出73%的客观反应率（ORR）（Drilon  et  al.，JCO Precis Oncol 2022）。

Weill Cornell Medical College的Alexander E. Drilon等人，纳入两个larotrectinib临床试验（NCT02576431和NCT02122913）的TRK融合肺癌患者数据，评估了larotrectinib治疗TRK融合肺癌的效果。（Abstract #9024）

共有26名TRK融合肺癌患者（24名非小细胞肺癌患者，1名非典型类癌患者，1名神经内分泌患者）入组，包括10名基线时有中枢神经系统转移的患者。

在10名有基线中枢神经系统转移的可评估患者中，ORR为80%（95% CI 44-97）：8个PR和2个SD。

24个月的反应期和无进展生存期的比率分别为72%和67%。对于10名有中枢神经系统转移的可评估患者，12个月的生存率、PFS和OS率分别为26%、22%和78%。

7.免疫领域：

ADXS-503，是一种具有22种肿瘤相关抗原的肺癌特异性免疫疗法。

Pembrolizumab治疗进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，无明显效果后，ADXS-503的叠加疗法。藉此，加州大学洛杉矶分校的Aaron E. Lisberg等人，探究Pembrolizumab治疗效果不佳时，A503的免疫原性和潜在的免疫抵抗逆转作用。

他们发现，在13名可以评估的患者（帕博利珠单抗治疗后发生进展的患者）当中，使用ADXS-503后，总体缓解率为达到15.4%，疾病控制率（DCR）为46%。

Pembrolizumab治疗效果不佳而疾病进展时，能诱导先天性和适应性免疫反应，这可能恢复或增强检查点抑制剂的敏感性，使患者临床获益。（NCT03847519 ）

参考素材：

Drilon A, Tan DSW, Lassen UN, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Lung Cancers. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2100418. doi:10.1200/PO.21.00418

Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS. Lung cancer. Lancet. 2021;398(10299):535-554. doi:10.1016/S0140-6736(21)00312-3

Cory L, Chu C. ADXS-HPV: a therapeutic Listeria vaccination targeting cervical cancers expressing the HPV E7 antigen. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(11):3190-3195. doi:10.4161/hv.34378

Kim D, Xue JY, Lito P. Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell. 2020;183(4):850-859. doi:10.1016/j.cell.2020.09.044

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2616