一例结肠癌同时性肝转移的手术切除和术后维持治疗
2018-11-30 赖晓嵘 杨冬阳 徐飞 马冬 肿瘤资讯
性别，年龄，患者主诉：患者曾XX，女，58岁，2016-7-25因“左下腹痛伴便血2月”入住我院普外科。
性别，年龄，患者主诉：患者曾XX，女，58岁，2016-7-25因“左下腹痛伴便血2月”入住我院普外科。
▎入院评估：患者2016年7月无明显诱因出现左下腹隐痛，并逐渐加重，7月15日出现解血便，为少许鲜血便，便后腹痛无明显缓解，现为进一步治疗收入我院普外科。体格检查：T：36.0℃，P：81次/分，R：20次/分，Bp：128/81mmHg，Wt：71kg，H：163cm，体表面积1.69平方米，PS评分0分。腹部外形正常，可见手术疤痕。腹软，全腹无压痛，全腹无反跳痛，未触及包块，无液波震颤，肝脏肋下无触及，脾脏肋下无触及，胆囊肋下无触及，Murphy征阴性，麦氏征阴性，双侧输尿管无压痛。移动性浊音阴性，双侧肾区无叩痛，膀胱无叩痛。肠鸣音4次/分，无气过水声。
▎入院检查情况（基线）：常规，肝肾功能，肿标，分子生物学检测等重要的实验室检查CEA 35.22 ng/ml， 肝肾功能正常，血常规：血红蛋白105g/L，白蛋白36.1g/L。
▎影像学资料：2016/07/28CT：肝右叶S7/8段及S6段见类圆形密度减低影，边缘欠清楚，其内密度欠均匀，较大者位于肝右叶S7/8段，直径约22X26mm（6-414），增强呈边缘轻度环状强化，似呈多病变融合，并似见分隔。右叶亦见一小类圆形囊性密度影，未见明显强化。门静脉主干及左、右支，下腔静脉，肝静脉未见明显异常。 诊断：乙状结肠癌可能性大，并周围系膜内淋巴结转移及肝多方转移。
▎病理诊断：2016-8-19行肠镜检查：距肛门18cm乙状结肠处见一环腔浸润性生长肿物，致肠腔稍狭窄，镜端尚能通过，肿物表面粘膜充血水肿伴糜烂，质脆，易出血，诊断：1.乙状结肠癌 2.大肠多发息肉（已电切及钳除） 3.痔疮 。活检病理：镜下所见：（乙状结肠）大肠粘膜中可见肿瘤浸润，瘤细胞异型性较明显，排列成不规则腺管状；粘膜表面可见溃疡形成；间质纤维增生伴炎细胞浸润。诊断：1.（升结肠）管状腺瘤。 2.（降结肠）大肠粘膜呈慢性炎，伴淋巴组织轻度增生。 3.（乙状结肠）腺癌，中分化。 4.（直肠）管状腺瘤。
▎初步诊断：乙状结肠癌中分化腺癌，pT3N0M1a Ⅳa期（肝转移），KRAS、NRAS、BRAF野生型
诊疗经过
▎第一次治疗经过
疾病相关重要的讨论点及治疗目标确定：患者为结肠癌同时性肝多发转移，评估后决定行肝转移瘤的根治性切除，达到NED的目标。治疗上行围手术期化疗，联合靶向治疗，准备4周期后评估肝肿瘤灶，行根治性切除。
方案选择：综合患者病情予以围手术期化疗+靶向治疗
治疗经过：2016-8-2行乙状结肠切除术+肠粘连松解，术后病理：（乙状结肠）中分化腺癌，肿瘤最大径约3.8cm；未见明确脉管癌栓及神经束膜侵犯；肿瘤浸润肠壁全层至浆膜下脂肪组织；两端外科切缘未见癌；肠壁肠系膜淋巴结未见癌转移(共0/13)；pT3N0M1a Ⅳ期（肝转移），KRAS、NRAS、BRAF野生型。2016-8-26至10-25予爱必妥靶向治疗+FOLFOX化疗4个周期。
第一次治疗后疗效评估（影像学等资料治疗前后对照）: 肝右叶S7/8见类圆形密度减低影，边缘欠清楚，其内密度欠均匀，增强呈边缘环状强化，大小约16x12mm、7x5mm，门静脉主干及左右支，下腔静脉，肝静脉未见异常。 乙状结肠区可见条索状极高密度影，呈术后改变，周期脂肪间隙稍浑浊。 诊断：乙状结肠癌术后改变，术区未见明确肿瘤复发征象。 肝转移灶，与前比较病灶明显缩小。
不良反应等评估：化疗后白细胞2度减少，予升白治疗后好转。
第一次治疗后评估结论：评价疗效PR。
▎第二次治疗经过
疾病相关重要的讨论点及治疗目标确定：为尽可能减轻复发转移风险，肝转移瘤根治性切除后继续化疗至12周期，并予西妥昔单药维持治疗。
方案选择：肝转移瘤切除术后
治疗经过：2016-11-23行经腹腔镜肝右叶切除术，术后病理：（右半肝+胆囊）结合病史、镜下形态及免疫组化结果，符合转移性腺癌，下消化道来源。肿瘤最大径约2.0cm；未见明确脉管癌栓及神经束膜侵犯；肿瘤侵犯被膜但未见穿透；非肿瘤肝组织未见特殊病理性改变；胆囊未见癌。术后复查PET未见转移征像。2017-01-05至04-26予第5至12周期FOLFOX方案化疗，2017-01-04至05-17予爱必妥第6至13程靶向治疗，8周期复查CT、12周期复查PET未见肿瘤转移和复发征像。2017-06-01至07-22行4周期爱必妥+5-氟尿嘧啶维持治疗，复查PET评价病情稳定，2017-08-09至2018-02-23予12周期爱必妥单药维持治疗。过程中出现有2度皮疹，予以对症处理后好转，4、8周期复查增强CT评价病情稳定，12周期复查PET评价病情稳定，2018年3月起停用爱必妥。
第二次治疗后评估（影像学等资料治疗前后对照）：多次复查CT和PET未见肿瘤复发及转移，2017-03-14 CT：乙状结肠癌术后改变，术区未见明确肿瘤复发征象。肝转移行右半干切除术后，肝IV短低密度灶，考虑切缘少许积液可能性大。（右肝切缘可见金属吻合物，残肝切缘可见小片状低密度灶，强化不明显，余肝实质代偿性增大，密度均匀） 。8周期2017-05-18 PET：结肠呈术后改变，术区未见肿瘤复发征象；肝右叶缺失，术区低密度灶伴周边糖代谢增高，基本同前，考虑术后组织修复及炎性反应性改变，（肝组织残端可见片状低密度、低强化灶，局部FDG药物摄取减低，其周边肝实质FDG药物摄取不均增高，SUM max：4.6，余肝组织摄取发表未见异常） 。2017-08-10 PET：2017-05-18相比结肠呈术后改变，术区未见肿瘤复发征象；肝右叶缺失，术区低密度灶范围较清缩小，糖代谢水平基本同前，考虑术后组织修复及炎性反应性改变，（肝组织残端可见片状低密度、低强化灶，局部FDG药物摄取减低，其周边肝实质FDG药物摄取不均增高，SUM max：4.8，余肝组织摄取发表未见异常）。乙状结肠可见高密度缝合线影，吻合处肠壁未见增厚，FDG药物摄取未见增高。
总结或点评：
这是一个结肠癌同时性肝转移治疗的病例，原发病灶切除术后进行肝转移的围手术化疗+靶向治疗，评价PR，随即切除肝转移瘤，并进行了西妥昔的维持治疗。肝切除术后复发风险的评估、化疗的良好反应和本身的肿瘤特点（RAS全野生型、原发灶切除后病理未发现淋巴结转移，肝转移灶数目不超过3个）的综合考虑预示了肝转移灶切除术后患者长期生存的可能。讨论主要有3点。
第1点是结肠癌肝转移同期和分期切除的顺序；随着肝切除手术技术和围手术管理水平的提高，越来越多的患者可以进行原发灶和转移灶的同期切除。meta分析显示手术的顺序对患者的生存没有显著性差异，包括同期切除结直肠病灶和肝转移灶，或者先切除肝转移灶再切除原发灶，再或者先切除原发灶再切除肝转移。如果病人先进行新辅助化疗，评价肝转移灶的生物学行为良好，肿瘤明显缩小，原发病灶和肝转移病灶的同期切除也是有可能的，这样可以减少患者的手术住院时间、费用以及二次切除的麻醉风险和等待手术的时间。
第2点是围手术期化疗的治疗方案和靶向药物的选择依据：患者为同时性肝转移，肝转移灶数目大于1，有高危复发风险，肝转移瘤切除术前考虑术前化疗，达到尽可能缩小肿瘤、保留肝组织的目的。加用靶向药物可以进一步提高手术切除率和R0切除率，并且多项大型III期晚期结直肠癌的临床研究也已证实联合使用靶向药物可以明显延长患者生存时间，使用抗EGFR治疗的左半结直肠癌患者OS获益(延长生存时间6.7-10个月) 。左半RAS野生型患者一线首选抗EGFR（西妥昔单抗）较联合抗VEGF的靶向治疗有更大程度的肿瘤退缩深度和更快速度的早期退缩，有益于提高反应率和R0切除率。另外，临床上使用安维汀手术前必须停用6-8周，术后也要停用6-8周，制约了抗VEGF在临床实践中的应用。基于这个患者是左边结肠癌，RAS全野生型，选用FOLFOX联合爱必妥4个疗程达到PR进一步证实了化疗的有效性和肝转移灶良好的生物学特性。
第3点是术后维持治疗方案的选择和时间？患者肝转移切除术辅助治疗结束后爱必妥维持治疗已有16个周期，病情稳定。患者已行右肝切除仅仅残留左半肝，一旦复发再次手术的机会明显减少，因此，需要尽可能降低复发的风险。另外，患者已获得爱必妥的赠药资料，一旦停药再次使用就需要自费，维持治疗过程中副作用仅仅是2度皮疹，患者基本可以耐受。目前没有相关的指南、大型临床研究和前瞻性的队列研究提示肝转移瘤切除术后的维持治疗方案，结直肠癌转移灶和原发灶完全切除后使用爱必妥靶向治疗目前没有明确的指征。另外，使用多长时间的爱必妥是否可以参考晚期肺癌辅助治疗使用TKI类药物的维持时间。IV期肺癌局部治疗后靶向药物治疗的时间是2年，超过中位DFS，因此，常规服用TKI靶向药物的时间是2年。目前结肠癌肝切除术后的维持治疗没有相应的指南或大规模临床试验，提示持续的爱必妥靶向治疗有明确的生存获益。爱必妥2度皮疹的副作用对患者生活质量的不良影响，即使除外经济效益的因素外也不支持进行长期使用爱必妥。
总结一下，乙状结肠中分化腺癌并同时性肝多发转移, 根据指南结合这个患者的具体特点选择了原发病灶切除+化疗联合靶向治疗+肝转移灶切除的序列治疗，至今肝转移切除已有19个月，目前病情稳定。治疗的成功主要得益于选择了一个肿瘤生物学行为和预后良好的患者（RAS全野生型，左边结肠，疗效PR，原发病灶淋巴结阴性等）。先行结肠癌切除再做化疗还是新辅助化疗后同期/分期肝肠病灶切除主要依据是否进一步降低患者的死亡风险和延长生存时间。肝转移切除后辅助治疗结束后爱必妥的维持治疗考虑到患者皮疹的副作用，没有相关指南、临床研究支持长期使用爱必妥有生存获益，并且已超过了中位复发时间，因此不考虑继续使用爱必妥，开始停药观察。
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