指南推荐｜2023年国际胰腺病协会京都指南： 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的管理

2023年12月，国际胰腺病协会（IAP）在线发布了修订版管理胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）的京都指南。新版指南基于2019年版苏格兰校际指南网络（SIGN）推荐的证据水平和推荐等级，主要聚焦5个主题：关于“高危征象（HRS）”和“担忧特征（WF）”的修订、未切除IPMN的监测、IPMN切除后的监测、对病理学方面的修订和对囊液分子标志物的研究。

该指南重要的修订之处是纳入了超声内镜（EUS）/对比增强EUS的影像学发现和由EUS引导下细针抽吸（EUS-FNA）技术获得的细胞学结果，以评估HRS和WF。EUS尤其有助于检出提示高度异型增生（HGD）/浸润性癌（IC）的发现，比如证实壁结节的存在及其大小、对囊液取样和对实性成分活检等。其他修订还包括简化了对未切除IPMN的监测方案，对监测5年后仍保持稳定的小的分支胰管型IPMN（BD-IPMN）停止监测可能性的探讨等。

IPMN主要分为主胰管型IPMN（MD-IPMN）、BD-IPMN和混合型IPMN。近年来放射诊断方式的使用增加和发展提高了偶然性诊断的胰腺囊肿包括IPMN的检出率。基于人口学研究报道的胰腺囊肿发病率为2.2%～2.6%，并随着年龄增长而增加。约80%偶然发现的胰腺囊肿被认为是BD-IPMN。

怀疑IPMN的患者应通过体格检查、血液检查、断层成像等进一步评估，如有必要，还应进行内镜检查伴或不伴细胞学评估。大多数小的BD-IPMN无症状，部分患者的相关症状包括腹胀/疼痛、背痛（与胰腺炎有关）、黄疸等。血液检查包括血细胞计数、肝功能、胆胰酶、肿瘤标志物等。主要的断层成像方法包括对比增强MRI/磁共振胰胆管成像（MRCP）和多排增强CT等，以及高级内镜检查EUS和ERCP/胰管镜等。

常见胰腺囊肿的典型临床和影像学特征见表1，应与BD-IPMN鉴别。

1关于HRS和WF的修订

HRS包括（1）胰头囊性病变患者的梗阻性黄疸，（2）强化的壁结节≥5 mm或实性成分，（3）主胰管直径扩张≥10 mm，或（4）细胞学检查结果可疑或阳性。

WF包括（1）急性胰腺炎，（2）血清CA19-9水平升高，（3）过去1年内新发或急性加重的糖尿病，（4）囊肿直径≥30 mm，（5）强化的壁结节<5 mm，（6）囊壁增厚/强化，（7）主胰管直径≥5 mm且<10 mm，（8）胰管口径不连贯性改变伴远端胰腺萎缩，（9）淋巴结病，（10）囊肿直径增长速度≥2.5 mm/年。其中（3）和（10）为新增因素。

临床问题1-1：如何区分壁结节或实性成分？

推荐意见1-1：IPMN的术前影像学检查很难清楚区分壁结节和实性成分。在临床实践中，壁结节和实性成分都被视为IPMN的高危发现。（证据水平2+，推荐等级C）

临床问题1-2：壁结节怎样的静态和动态特征可考虑为WF和HRS？

推荐意见1-2：大多数研究建议将5～10 mm的壁结节作为诊断IPMN伴HGD/IC的最佳临界值。弱推荐将强化的壁结节≥5 mm作为HRS。（证据水平2++，推荐等级C）

临床问题1-3：哪些主胰管直径特征可考虑为WF和HRS？

推荐意见1-3：尽管主胰管直径单独的诊断性能不高，但当主胰管直径≥10 mm时，诊断IPMN伴HGD/IC的优势比（OR）往往较高。因此，弱推荐将主胰管直径≥10 mm作为HRS，5～9 mm作为WF。（证据水平2+，推荐等级C）

临床问题1-4：哪些囊肿直径特征可考虑为WF和HRS？

推荐意见1-4：据报道恶性IPMN的平均囊肿直径为30～40 mm，弱推荐结合其他因素伴囊肿直径≥30 mm作为WF。推荐采用“囊肿直径增长速度为2.5 mm/年或以上”作为WF考虑因素。（证据水平2+，推荐等级C）

临床问题1-5：多个WF或HRS的意义是什么？

推荐意见1-5：HRS和WF的数量增加了HGD/IC的可能性。如果HRS/WF中的多个因素是阳性的，弱推荐使用列线图等诊断性工具决定外科手术指征。（证据水平2-，推荐等级C）

HRS是HGD/IC的非常强的预测因子，但不具有完美的特异度。建议不仅基于对HGD/IC的怀疑程度，还要根据患者的一般情况、合并症、预期寿命和偏好，谨慎决定手术指征。

临床问题1-6：EUS在IPMN的HGD/IC诊断中的作用是什么？

推荐意见1-6：如果临床条件允许，推荐对怀疑HGD/IC的IPMN病例进行EUS检查，包括EUS-FNA和对比增强EUS。（证据水平2++，推荐等级C）

2未切除IPMN的监测

可疑BD-IPMN的管理流程见图1。

图1  可疑BD-IPMN的管理流程

临床问题2-1：IPMN囊肿的大小标准是否有助于确定监测周期？

推荐意见2-1：应根据囊肿大小，考虑不同的增长速度和进展时间，优化包括监测周期在内的监测方案。（证据水平2++，推荐等级B）

临床问题2-2：应多久进行1次监测？

推荐意见2-2：推荐在起始的短期（6个月）随访后，对测量直径<2 cm、≥2 cm且<3 cm、≥3 cm的BD-IPMN的监测间隔分别为18、12和6个月。（证据水平2+，推荐等级B）

临床问题2-3：何时应停止监测？

推荐意见2-3：考虑到患者的病情和预期寿命，对于囊肿直径<2 cm、监测5年后无形态学改变及无WF/HRS的患者，或可停止监测。停止监测的建议可能不适用于患有BD-IPMN的年轻患者和具有家族或遗传风险的患者，因为胰腺癌的风险似乎是随着时间的推移而累积的。（证据水平2+，推荐等级C）

临床问题2-4：监测期间列线图有助于预测HGD/IC吗？

推荐意见2-4：通过对临床和影像学特征的全面评估，列线图可以成为监测期间预测IPMN是否伴发HGD/IC的有用工具。然而，还需要更多的研究和新的方法来提高预测HGD/IC的诊断准确性。（证据水平2+，推荐等级C）

3非浸润性IPMN切除后的监测

IPMN的手术原则和术后监测见图2。

图2  IPMN的手术原则和术后监测

临床问题3-1：非浸润性IPMN切除后监测的目的是什么？

推荐意见3-1：接受非浸润性IPMN切除术的患者发生具有临床意义的残余胰腺病变的风险增加（超过基线IPMN）。中位5年发生风险为10%（范围：0～21%）。在这种背景下进行术后监测的目的是主动识别高危病变，以便在发展为IC前进行及时的潜在可治愈性干预。（证据水平2+，推荐等级C）

IPMN是胰腺导管腺癌的一个危险因素。残余胰腺发生病变有3种不同的机制：（1）独立于原发病变的残余胰腺中新发的多灶性IPMN或多灶性未经治疗的IPMN进展；（2）起初切除的IPMN在残余胰腺中复发，例如在切缘阳性情况下的局部复发或在切缘阴性情况下的跳跃式进展；（3）伴随IPMN发生的胰腺导管腺癌。只有（2）是真正的复发，而（1）和（3）是多灶性独立的病变，但在日常实践中通常很难区分这两种实体。这些病变包括各种良性和恶性病变，如果这些病变有切除的指征，则被称为“具有临床意义的残余胰腺病变”。

临床问题3-2：IPMN切除后监测的适当间隔、持续时间和方式是什么？

推荐意见3-2：考虑到具有临床意义的残余胰腺病变的风险，只要患者仍然适合接受追加的治疗性干预，就建议持续进行监测。虽然最佳监测方案仍有争议且部分由资源可用性决定，但建议对没有额外危险因素的患者每年进行1次影像学监测。对有胰腺癌或HGD家族史即具有临床意义的残余胰腺病变危险因素的患者，建议每6个月进行1次影像学监测。（证据水平2+，推荐等级C）

临床问题3-3：监测期间的哪些影像学特征可以预测残余胰腺中IPMN是否伴发HGD/IC？

推荐意见3-3：实性成分、主胰管扩张和囊性病变增长是预测残余胰腺中IPMN是否伴发HGD/IC的影像学特征。监测期间应仔细检查主胰管扩张的发展情况，以确定其是否由MD-IPMN的进展或其他原因引起，包括胰肠吻合口狭窄。（证据水平2+，推荐等级D）

临床问题3-4：哪些因素会增加非浸润性IPMN切除术后发生具有临床意义的残余胰腺病变的风险？

推荐意见3-4：初次手术病理示HGD和胰腺导管腺癌家族史是非浸润性IPMN切除后监测期间残余胰腺发生病变的高危特征。具有这些特征的患者应接受严格的影像学监测。（证据水平2+，推荐等级C）

4病理学方面

临床问题4-1：当提到“HGD”时，可以使用术语“原位癌”和/或“恶性IPMN”吗？

推荐意见4-1：“原位癌”可作为IPMN中HGD的同义词。由于缺乏明确性，不鼓励使用“恶性IPMN”这一术语。（证据水平无，推荐等级无）

临床问题4-2：IPMN形态学亚型在预后和复发风险评估中的作用是什么？

推荐意见4-2：IPMN形态学亚型与患者预后相关。低级别的胃型IPMN是同时发生高级别病变（包括胰胆管型和肠型病变伴HGD或IC）的前体，这表明低级别的胃型IPMN不能被忽视，认为没有风险。（证据水平2+，推荐等级C）

IPMN的3种形态学亚型为胃型、肠型和胰胆管型。分型与术后预后相关，比如胃型IPMN最常见为低级别BD-IPMN，预后最好，其次为肠型IPMN，最后是胰胆管型IPMN，肿瘤进展风险最高。该分型也与IPMN的IC病理类型有关，比如肠型IPMN多与胶质癌相关，而胃型和胰胆管型IPMN大多与管状导管腺癌相关。此外，该分型还与残余胰腺发生HGD或IC的风险有关。

临床问题4-3：胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤（IOPN）是否应该与IPMN区分开，作为一种独立的疾病？

推荐意见4-3：IOPN是一种在形态、分子和临床上与IPMN不同的肿瘤，应区分开。（证据水平2+，推荐等级C）

IOPN先前被称为嗜酸性亚型IPMN，在该肿瘤中反复发现涉及PRKACA和PRKACB的融合基因。

临床问题4-4：IPMN组织的分子分析在诊断、治疗和监测中的作用是什么？

推荐意见4-4：KRAS和GNAS突变（最常见的突变）与切除的IPMN预后的关联并不可靠。需要更多关于其他突变与预后关联的数据，特别是为了明确基因突变对切除组织异型增生程度的预测价值。基因遗传学研究强调了IPMN的多灶性和多克隆性，表明它可能是整个胰腺的疾病。（证据水平2+，推荐等级C）

切除标本基因突变的鉴定有助于IPMN与其他病变的鉴别诊断，而不是为了预测预后或改变治疗方案。IPMN最常发生的突变为KRAS（60%～70%）、GNAS（50%～70%）和RNF43（15%）。

临床问题4-5：临床实践中，如何区分IPMN相关癌和伴发癌？

推荐意见4-5：在大多数情况下，临床和病理学特征可以准确区分IPMN相关癌和伴发癌。对于临床实践中具有挑战性的病例，一致性的或不一致性的基因改变可能有助于进行这种区分。IPMN的相似病变可能与胰腺导管腺癌共同发生，应在病理学上与真正的IPMN区分。（证据水平2+，推荐等级C）

IPMN的相似病变包括MCN、导管内管状乳头状肿瘤（ITPN）、潴留性囊肿和大的导管型胰腺导管腺癌。

临床问题4-6：IPMN术中冷冻切片诊断在指导追加手术治疗中的作用是什么？

推荐意见4-6：切缘的低级别异型增生（LGD）并不能表明追加胰腺切除术是合理的。如果切缘的HGD或IC值得临床考虑，可进行追加切除。切缘上皮细胞缺失不应被解释为切缘阴性，如有可能，应考虑追加切除。在原发性肿瘤的评估中，HGD和IC通常与LGD难以区分。（证据水平2+，推荐等级C）

临床问题4-7：目前的T分期系统在伴发IPMN的癌肿中应如何实施？

推荐意见4-7：浸润性成分的大小应与IPMN分开测量和报告。推荐显微镜下测量（cm）。（证据水平无，推荐等级无）

浸润性成分与患者的预后密切相关。Verona共识建议不要使用“微浸润”一词，而是应记录T1的亚分期（1a、b、c；分别为≤0.5 cm、>0.5 cm和≤1 cm、>1 cm）。

临床问题4-8：胰腺囊肿的细胞学评估在术前风险分层中的作用是什么？

推荐意见4-8：IPMN的术前细胞学评估或诊断为胰腺囊肿患者的风险评估和临床管理增加了价值。胰腺囊肿细胞学检查的标准化报告对临床管理很重要。（证据水平2+，推荐等级C）

5 囊液中的分子标志物

囊液分子评估的主要目的是区分黏液性囊肿（IPMN、IOPN、ITPN和MCN，它们是HGD/IC的前体，因此需要切除或监测）和其他囊肿，并区分LGD和HGD/IC。

临床问题5-1：囊液分子标志物能将IPMN/MCN与其他类型的囊肿区分开吗？

推荐意见5-1：当胰腺囊肿的诊断不明确并将改变监测方案时，可以使用包括KRAS、GNAS和vHL在内的分子标志物。（证据水平1+，推荐等级B）

使用囊液中的标志物诊断黏液性囊肿的敏感度和特异度分别为79%和98%（KRAS和/或GNAS突变）、58%和87%（CEA，临界值>192 ng/mL）以及93%和89%（葡萄糖，临界值<50 ng/mL）。vHL突变既不伴KRAS也不伴GNAS对浆液性囊性肿瘤的敏感度>99%。

临床问题5-2：囊液分子标志物能将伴有LGD的IPMN/MCN与HGD/IC区分开吗？

推荐意见5-2：TP53、SMAD4、CDKN2A和PIK3CA突变有助于鉴定HGD和IC的存在。（证据水平1+，推荐等级B）

上述突变的敏感度低（9%～39%），但特异度高（92%～98%）。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240307