Nat Med：基因表达没变，凭啥肝癌就恶化了？科学家们发现新机制，有望带来新型免疫疗法
2019-01-17 佚名 学术经纬
近日，《自然》子刊《Nature Medicine》上发表了一篇关于癌症治疗的重要研究。来自加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种特殊的致癌机制，它有望给患者带来全新的疗法。
近日，《自然》子刊《Nature Medicine》上发表了一篇关于癌症治疗的重要研究。来自加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种特殊的致癌机制，它有望给患者带来全新的疗法。
我们知道，癌症与许多基因突变有关。在通常的理解下，一些关键“驱动基因”的突变，会改变细胞的基因表达模式，从而让细胞开始疯长，诱发癌症。但本研究表明，这一通常的理解，并不是事情的全貌。因为在这项研究里，科学家们发现了一个例外。最初，研究人员们得到了一种特殊的小鼠模型。在带有KRAS G12D突变的情况下，这些小鼠会出现肝癌。大约400多天大时，就会死去一半。而倘若这些小鼠还带有MYC过量表达的突变，肝癌的严重程度就会明显上升。据分析，同时带有这两种突变的小鼠，只用了300天左右，就会死去一半，比只带有KRAS G12D突变的小鼠早了100天！
带有两种突变的小鼠（红色），死亡风险更高
这背后是什么原因呢？科学家们很快想到，多了一个基因突变，可能小鼠体内的整个基因表达模式都出现了紊乱。为了验证这个想法，他们做了一个RNA-Seq分析，比较不同小鼠体内的基因表达情况。与预期一样，出现KRAS G12D突变的小鼠，基因表达模式与野生型有明显的区别。然而，接下来的结果却让科学家们大感意外。他们发现，只带有KRAS G12D突变的小鼠，和同时带有KRAS G12D突变与MYC过量表达的小鼠，两者的基因表达模式虽然也有差异，但“在mRNA水平，很少有统计显着的变化”。
癌症恶化的关键不是RNA的变化，而是蛋白质的变化
那么问题来了。既然基因表达模式几乎没有差异，为啥带有两种突变的小鼠，体内的肝癌严重程度就要高出那么多呢？
研究人员们马上想到了下一个可能性。在生物体内，DNA上的遗传信息，会被转录到RNA上，最终被翻译成蛋白质。RNA-Seq只能从RNA的水平上做分析。有没有可能在小鼠体内，RNA的水平不变，但蛋白质的水平有明显差异呢？果不其然！利用一种叫做核糖体印记测序的技术，科学家们得以一窥正在核糖体内合成的蛋白质类型。结果表明，同时具有两种突变的小鼠，细胞内的蛋白翻译会出现明显不一样。加州大学旧金山分校的新闻通稿将其比喻为“MYC致癌基因直接劫持了细胞的翻译机器，产生更致命的癌症蛋白组”。
“在癌细胞中，基因得到转录，不代表你就会获得蛋白产物，”本研究的负责人Davide Ruggero教授说道：“这一点非常关键。我们也逐渐开始认识到，应该怎么看待癌症中基因表达的区别。”
那么，具体是哪些蛋白质出现了异常表达呢？科学家们的进一步探索，发现了一种叫做PD-L1的蛋白。熟悉免疫疗法的朋友们对它不会陌生。这种蛋白质就像是肿瘤的伪装。它会在癌细胞表面表达，并与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的功能。也就是说，当小鼠体内既存在KRAS G12D突变，MYC蛋白又过量表达时，肝癌细胞会产生大量PD-L1。这会让免疫细胞无法杀伤这些癌细胞，让癌症发生“免疫逃逸”。
难怪这些小鼠的肝癌那么严重！
阻止PD-L1等蛋白的翻译（蓝色），可以显着延长生存期
但这也给研究人员们提供了治疗的新思路。这些癌细胞不就是多合成了点PD-L1蛋白么？咱们不让这些癌细胞合成蛋白，会发生什么？有趣的是，Ruggero教授同时也是一家生物技术公司的创始人，他们正在研究一款名为eFT508的药物，它能够抑制一种叫做eIF4E的分子。在蛋白质翻译的过程中，eIF4E会协助RNA与核糖体的配对。也就是说，这款名为eFT508的药物，能够阻止细胞合成蛋白质。而那些需要大量合成蛋白质的癌细胞，则最有可能受到药物的影响。
小鼠实验表明，这一药物显着延长了小鼠的生存期！此外，阻碍PD-1与PD-L1结合的药物，也能起到类似的效果。
值得一提的是，这款新药目前正在2期临床试验之中，于人类患者体内检验它的疗效。小鼠实验中的结果，无疑从概念上支持了其可行性。新药研发人员们也计划同时使用eFT508和一款已经得到美国FDA批准的PD-L1抑制剂，在人体中进一步测试潜在疗效。“如果具有侵袭性的肝癌依赖于蛋白质翻译的增强，那么当我们使用蛋白质翻译抑制剂时，就可能杀死这些肝癌细胞，” Ruggero教授说道：“这是一类新兴癌症疗法的根基。”
原始出处：
Yichen Xu，et al.Translation control of the immune checkpoint in cancer and its therapeutic targeting.Nat Med.14 January 2019
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