NEJM：抗BDCA2抗体Litifilimab对系统性红斑狼疮的治疗作用（LILAC研究）

Litifilimab（一种抗BDCA2的人源化单克隆抗体） 是一种皮下给药的人源化 IgG1 单克隆抗体，可与 BDCA2 结合，从而下调 I 型干扰素、细胞因子和趋化因子的产生。

今日进一步NEJM上进一步报道了litifilimab对系统性红斑狼疮（SLE）的疗效与安全性。

这项研究评估 BIIB059 对系统性红斑狼疮和活动性皮肤表现受试者以及皮肤红斑狼疮 (LILAC) 受试者疗效的研究，这是一项2 期、多中心、双盲、随机、对照试验，评估了litifilimab 的疗效和安全性。在这里，我们报告了 A 部分的发现，其中涉及患有活动性关节炎和皮疹的 SLE 参与者。 B 部分侧重于有或无全身性表现的皮肤红斑狼疮，在今年7月份，在NEJM上已报道，显示，从基线到第16周，CLASI-A评分的最小二乘平均值（±SE）百分比变化：50mg litifilimab组为-38.8±7.5；150mg litifilimab组为-47.9±7.4；450mg litifilimab组中-42.5±5.5；安慰剂组为-14.5±6.4，负值表明比基线时的皮肤受累程度有所改善（详细见：NEJM：抗BDCA2抗体Litifilimab 治疗皮肤红斑狼疮有效和安全）。

研究方法

筛选18 至 75 岁的成年人，符合 1997 年美国风湿病学会SLE分类标准。参与者的抗核抗体滴度为 1:80 或更高，抗双链 DNA（抗 dsDNA）抗体水平为每毫升 30 IU 或更高，或两者兼有。 如果随机分组前剂量稳定至少 4 周，则允许使用每天 20 mg 或更少剂量的泼尼松（或等效剂量的另一种糖皮质激素）。符合条件的参与者在系统性红斑狼疮疾病活动指数-2000 (SLEDAI-2K；根据是否存在 24 种症状的评分范围为 0 到 105 （[筛查时排除发热症状]，0 到 <6 分表示疾病活动度低，6 到 12 分表示活动度中等，>12 表示活动度高)。

试验的 A 部分在亚洲、欧洲、拉丁美洲和美国的 55 个中心进行。 A 部分与B 部分是独立的（B部分评估了 litifilimab 治疗皮肤红斑狼疮患者的疗效）。

根据方案第 1 版入组的参与者在接受筛查和随机分组时患有活动性皮肤病。 活动性皮肤病被定义为皮肤红斑狼疮疾病区域和严重性指数-活动性（CLASI-A）21 得分为 8 分或更高，21 衡量 13 个皮肤区域的红斑和脱屑或肥大（总分范围从 0 到 70，分数越高表明狼疮皮肤病变活动越大）。

根据方案第 2 版及后续版本，经过 28 天的筛选期后，我们使用交互式响应系统以 1:1 的比例分配参与者，并根据口服糖皮质激素剂量进行分层（每天≤10 mg vs. >10 mg每天）和地理区域（亚洲 vs. 欧洲和拉丁美洲 [合并] vs. 美国），在第 0、2、4、8、12、16 周接受 450 mg 剂量的 litifilimab 或安慰剂皮下给药。参与者继续接受稳定剂量水平的背景免疫抑制治疗，并根据方案中推荐的糖皮质激素减量方案。 24 周的 litifilimab 或安慰剂方案之后是 12 周的安全性观察期。 在随机分组后 4 周开始强制逐渐减量口服糖皮质激素，一直持续到第 12 周达到每天 10 mg 或更少的目标水平，允许额外减少剂量直到第 16 周； 此后，糖皮质激素剂量保持在稳定水平。 如果 SLE 的背景治疗在随机分组前至少 12 周开始，并且从随机分组前至少 4 周到 24 周试验结束时剂量水平稳定，则允许进行背景治疗。

主要终点（最初是第 12 周 CLASI-A 评分相对于基线的百分比变化）在修订后的方案中更改为：在第 24 周时，活动关节总数相对于基线的变化（定义为肿胀关节和根据 DAS 28 关节评分）。在事后分析中，活动关节的总数被定义为肿胀和压痛的关节的总和。

评估皮肤相关疾病活动的次​​要疗效终点是第 24 周时 CLASI-A 评分（CLASI-50 反应）较基线下降至少 50%；第 12 周（原始主要终点）、第 16 周和第 24 周 CLASI-A 评分相对于基线的百分比变化；在第 24 周时，CLASI-A 评分从基线下降至少 4 分和至少 7 分。

在第 24 周，通过对 SLE 反应者指数 (SRI-4) 有反应的参与者的百分比来衡量总体 SLE 疾病活动的变化作为次要终点。 SRI-4 的反应被定义为减少在 SLEDAI-2K 评分中从基线至少 4 分，根据不列颠群岛狼疮评估组 (BILAG) 2004 指数 (BILAG-2004 ；将 97 个项目纳入 9 个器官评分的指数，每个器官系统的评分范围从 A [严重] 到 E [从未涉及]）24，在医师综合评估 (PGA) 中没有增加 0.3 分或更多；评分在从 0 [无疾病活动] 到 3 [最大疾病] 的视觉模拟量表上），25,26 并且与协议允许的药物或药物剂量没有变化。

研究结果

该试验于 2016 年 10 月 20 日至 2019 年 11 月 18 日期间进行。共有 334 名参与者接受了筛查，其中 132 人入组； 22 人根据第 1 版方案入组（6 人分配接受剂量为 50 mg 的 litifilimab，6 人接受 150 mg litifilimab，5 人接受 450 mg litifilimab，5 人接受安慰剂）（表 S2） , 110 名参与者参加了第 2 版和后续版本的方案（59 名分配到 450-mg litifilimab 组，51 名分配到安慰剂组）。总体而言，118 名参与者完成了指定的 litifilimab 或安慰剂方案。接受 450 mg litifilimab 或安慰剂的 102 名参与者在基线时至少有 4 个触痛和至少 4 个肿胀关节，以及基线关节计数评估和至少 1 次基线后关节计数评估被纳入主要分析. 77 名接受 450 mg litifilimab 或安慰剂且基线 CLASI-A 评分至少为 8 分的参与者被纳入皮肤相关疾病活动的二次分析。所有 132 名参与者均被纳入安全性分析和其余疗效终点分析。在分配到 450 mg litifilimab 组的 64 名参与者和分配到接受安慰剂组的 56 名参与者中，分别有 91% 和 89% 的人完成了指定的治疗方案。

表格1 基线参与者的特征。

两组参与者在基线时的人口统计学和疾病特征基本相似（表 1），除了 litifilimab 组的女性参与者比例更高（litifilimab 组 98% vs 安慰剂组 88%）。大约 10% 的参与者是黑人或非裔美国人，他们都被随机分配到 litifilimab 组或安慰剂组；然而，由于当地法规，在欧洲站点注册的 35 名参与者 (29%) 没有报告种族和族裔群体。

主要终点

450 mg litifilimab 组和安慰剂组中主要终点的平均 (±SD) 活动关节总数为 19.0±8.4 和 21.6±8.5。在第 24 周对修订后的主要终点（表 2 和图 1）的分析显示，在 litifilimab 组中，活动关节总数与基线相比的最小二乘均值 (±SE) 绝对变化分别为 –15.0±1.2 和 –11.6安慰剂组±1.3； litifilimab 和安慰剂之间的最小二乘平均差异为 -3.4 个关节（95% 置信区间 [CI]，–6.7 至 –0.2；P=0.04）。一项事后附加分析，其中活动关节的总数被重新定义为肿胀和压痛的关节总和，显示在第 24 周，最小二乘均值 (±SE) 绝对变化从基线为 –6.5±0.5。 litifilimab 组和安慰剂组 –4.9±0.6；最小二乘平均差为–1.6 个关节（95% CI，–2.9 至–0.2）（图 S3）。在一项针对主要结局的事后支持性分析中，根据试验组之间参与者性别分布的不平衡进行了调整，主要终点的最小二乘均值 (±SE) 为 -12.6±1.6 个关节，对于 litifilimab 和安慰剂为-9.7±1.5 个关节；最小二乘平均差为 -2.9 个关节（95% CI，-6.1 至 0.3）。不能从这两个事后分析的数据中得出正式的推论或结论。

次要终点

对于除一个与皮肤相关疾病活动相关的次要终点（包括 CLASI-A 评分从基线变化的原始主要终点）之外的所有次要终点，组间差异的 95% 置信区间包括零（表 2 和S7)。在评估皮肤相关疾病活动的次​​要终点中，56% 的 litifilimab 组参与者和 34%安慰剂组的参与者（最小二乘均数差，21.6 个百分点；95% CI，0.1 至 43.1），但无法从这一多重性未经调整的结果中做出推论（表 2）。

对于与 SLE 疾病活动相关的次要终点，在第 24 周时，在 litifilimab 组中观察到 36 名参与者 (56%) 对 SRI-4 的反应，而在安慰剂组中观察到 16 名参与者 (29%)（最小二乘均值 差异，26.4 个百分点；95% CI，9.5 至 43.2）（表 2 和图 S4）。 图 S5 描述了第一次持续 SRI-4 响应之前的时间的事后分析。 表 2 显示了第 24 周 SLEDAI-2K 评分相对于基线的绝对变化、第 24 周没有新器官系统受影响的参与者与基线相比的比例以及第 24 周 PGA 评分相对于基线的变化。

安全性

合并 litifilimab 组的 45 名参与者（59%）和安慰剂组的 38 名参与者（68%）发生了不良事件（表 3）。 大多数不良事件为轻度或中度，由试验研究者根据试验方案中包含的严重程度定义进行评级。 最常报告的不良事件（合并 litifilimab 组中≥5% 的参与者报告）是腹泻、鼻咽炎、尿路感染、跌倒和头痛。 利替菲利单抗组报告了流感病毒感染（3例）、带状疱疹病毒感染（2例）、疱疹性角膜炎（1例）和病毒性胃肠炎（1例）； 在安慰剂组中观察到带状疱疹和流感（各 2 例）（表 3 和 S18）。

研究结论

与安慰剂相比，在 24 周期间，给予 450 mg 剂量的 Litifilimab 与基线相比，肿胀和触痛关节的数量减少更多。 需要更大规模和更长的试验来确定 litifilimab 在 SLE 患者中的效果和安全性。

参考文献：

Trial of Anti-BDCA2 Antibody Litifilimab for Systemic Lupus Erythematosus.N Engl J Med 2022; 387:894-904 DOI: 10.1056/NEJMoa2118025