小小肠道菌群 到底为何如此神奇？

肠道微生物，也就是我们通常所说的“肠道菌群”，其在机体中的数量超过人体自身细胞的10倍以上，肠道菌群对营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的发生等都非常重要。

近年来，肠道菌群已成为科研界最为为火爆的研究领域之一，随着研究深入，很多科学家们都发现肠道微生物和多种疾病的发病直接相关。如今肠道菌群和肿瘤免疫疗法、CRISPR基因编辑技术，已然比肩成为生命科学研究的最热点。

那么小小菌群，究竟有何魔力，能够成为科学家们竞相追逐研究的热点呢？本文中小编就盘点了相关研究来阐明肠道菌群到底为此之火？

【1】Nature：揭示肠道菌群变化导致肥胖机制

doi：10.1038/nature18309

上万亿个微生物栖息在我们的肠道中。肥胖与我们肠道细菌变化相关联，但是其中的机制是不清楚的。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和丹麦哥本哈根大学的研究人员鉴定出肠道菌群变化如何导致肥胖。相关研究结果于2016年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome”。

在早前的一项研究中，耶鲁大学医学院主任医师Gerald I. Shulman博士已观察到一种短链脂肪酸，即乙酸，刺激啮齿类动物体内的胰岛素分泌。在这项新的研究中，为了更多地了解乙酸的作用，Shulman和他的团队在肥胖模式啮齿类动物体内开展一系列实验。

研究人员比较了乙酸和其他的短链脂肪酸，发现在摄入高脂肪食物的啮齿类动物体内存在更高水平的乙酸。他们也观察到灌注乙酸也会刺激胰腺中的β细胞分泌胰岛素，但是仍然不清楚这是如何实现的。

【2】Science：揭秘基因和肠道菌群相互作用引发炎性肠病的分子机制

doi：10.1126/science.aad9948

近日，刊登在国际杂志Science上的一项研究报告中，来自美国的一组研究人员通过研究发现了人类机体中两种缺陷性基因和一类有益细菌释放的信息及肠易激综合征之间的关联，文章中研究者利用小鼠、离体人类细胞及人类肠道中的脆弱拟杆菌进行研究。

此前研究中研究者发现，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）是机体的一种有益菌群，其带来的益处远大于对机体的损伤，其他研究人员发现，克罗恩病患者机体中缺失两种名为NOD2和ATG16L1的基因，这两个基因的缺失会诱发机体肠道发生炎症，研究者目前并不清楚这种缺失的基因如何诱发疾病的发生，但在本文中研究者就取得了突破性的进展。

这项研究中，研究人员通过对小鼠进行遗传改造使其携带人类缺失的NOD2和ATG16L1基因，随后研究者仔细观察小鼠机体的变化，研究者表示，当将脆弱拟杆菌引入到没有缺陷性基因的小鼠肠道中后，该细菌实际上可以帮助抑制和克罗恩病及肠易激综合征患者机体的炎性反应；但实际上研究者发现这种细菌会释放特殊的外膜囊泡结构（OMVs），而这些囊泡结构中就包含有可以抑制机体炎性反应的免疫调节分子；在携带NOD2和ATG16L1基因的小鼠机体中，这种免疫调节分子就不会促进免疫系统发挥作用，这就意味着这些缺失性的基因或许可以促进机体肠道的炎性问题。

【3】Science新研究：肠道菌群互相竞争 保证肠道生态稳定

DOI：10.1126/science.aad2602

最近一项研究发现人类肠道中的菌群生态系统复杂多样，不同菌群之间的竞争关系帮助维持了肠道生态系统的稳定，这对于保持人类机体健康是必不可少的。来自英国牛津大学的科学家们在国际学术期刊Science上发表了相关研究结果，他们建立了数学模型用于研究人类肠道中成百上千种细菌如何能够成功共存。

在他们的研究中，研究人员证明不同种类细菌之间的协作关系会扰乱菌群生态系统的稳定，这与之前大众的推测恰好相反，而益生细菌之间的竞争关系反而会通过负反馈回路抵消菌群多样性造成的不稳定，从而使肠道生态系统保持稳定。

研究人员推测，人类可能通过许多种方式干预了肠道生态系统，扮演了"生态系统工程师"的角色，帮助维持了肠道系统的天然稳定性。

【4】肠道菌群对大脑发育和行为影响成研究热点

自从Rebecca Knickmeyer与她最新的大脑研究项目参与者相识以来，时间已过去了1年。Knickmeyer是美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院神经学家，通过一连串的行为和性格测试，她希望看到30名新生儿如何学会爬行，并成长为具有认知能力的1岁儿童。

接下来，如果一切进展顺利，当嘈杂的核磁共振对他们的大脑成像时，这些孩子应该睡得很沉稳。“我们希望一切都万无一失。”Knickmeyer 说，“如果有孩子想要往门外闯，我们很清楚应该做什么。”

局面待转

Knickmeyer希望从这些儿童检查中看到其他一些令她兴奋的东西，她还希望检查这些孩子排泄物中的微生物群，即寄居在他们肠道内的一系列细菌、病毒和其他微生物。她的项目（被亲切地称为“便便研究”）属于神经科学领域一个研究规模较小并日益壮大的分支。神经科学家希望通过相关研究了解寄生在婴儿肠道内的微生物是否可以改变大脑发育。

这项研究启动的时刻很关键。越来越多来自无菌条件下培育动物的数据表明，肠道微生物可以影响动物的行为，并能够改变大脑生理学和神经化学特征。

【5】Cell Metabol：要减肥，肠道菌群告诉你怎么吃

doi：10.1016/j.cmet.2015.07.001

来自查尔姆斯理工大学研究者的一项最新研究或可基于机体的肠道微生物来指导我们的饮食选择，这对于有效减肥及降低疾病风险非常重要，相关研究刊登于国际杂志Cell Metabolism上，该研究首次成功揭示了机体代谢期间常见的肠道细菌相互作用的分子机制。

文章中，研究者开发了一种新型数学计算平台，其可以帮助预测不同病人对基于其机体肠道微生物组组成的修饰化饮食的反应。研究者Jens Nielsen博士表示，这种方法或可帮助我们轻松鉴别出每一种细菌类型的代谢机制从而来帮助理解人类机体的代谢机制。在人类消化系统中存在高达1000多种不同类型的细菌及其它微生物群落，其中许多细菌都以一种或多种方式进行代谢，而人类肠道微生物组的组成也会因个体不同而异，究其原因研究者目前并不清楚。然而过去很多年间研究者们进行的多项研究表明，某些疾病和人类肠道微生物组之间存在着千丝万缕的关系。

【6】Cell：改变肠道菌群 预防结肠癌

doi：10.1016/j.cell.2015.06.001

近日，来自美国St.Jude儿童医院的科学家们发现一种表达于免疫系统的基因在决定结肠癌侵袭性方面发挥着重要作用。他们发现这种叫作AIM2的基因发生缺失会导致小肠细胞增殖失控，同时，研究人员还发现AIM2能够影响肠道菌群，在肠道中增加"好"细菌的数量可能对于预防结肠癌的发生具有重要意义。最近，这一研究的相关研究成果发表在国际学术期刊cell上，这些发现将在结肠癌的预防，诊断和治疗方面发挥重要作用。

在该项研究中，研究人员利用化合物处理小鼠模拟结肠癌的发生，在这一过程中，他们发现AIM2功能活性明显下降，这一点也得到了结肠癌病人结果的支持。他们还发现利用遗传学方法降低AIM2功能，再结合化合物处理，会产生更多的肠道肿瘤。研究人员的研究结果还发现，AIM2除了发挥免疫学功能，还能够抑制小肠干细胞群的异常扩张，而当AIM2发生功能异常，其对小肠干细胞异常增殖的抑制作用就会解除。

【7】JCEM：肠道菌群多样性高的个体不易患乳腺癌

doi：10.1210/jc.2014-2222

近日，来自美国国家癌症研究所的研究人员通过研究表示，绝经后女性如果机体中携带有多样化的肠道菌群，那么其机体的雌激素代谢产物或许对其健康更加有益，相关研究刊登于国际杂志Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (JCEM)上。

从20世纪70年代开始，科学家们就研究发现构成肠道微生物组的肠道细菌会影响女性机体雌激素的功能，雌激素是女性机体最原始的性激素；肠道细菌的定殖会决定雌激素产生后是存留在机体内还是会随着尿液和粪便而排出体外，此前研究显示，循环在机体中的雌激素和其代谢产物的水平和女性绝经后患乳腺癌的风险直接相关。

研究者James Goedert表示，相比肠道菌群多样性较低的女性来讲，那些机体肠道菌群多样化的女性，其机体中的雌激素的代谢产物存留的水平往往较高，这就暗示了含有较高水平雌激素的女性患乳腺癌的风险会降低。随后研究人员对招募的60名绝经女性进行研究，分析了其尿液和粪便样品，这些女性的年龄都在55至69岁之间，在研究前的6至8周研究人员对其进行了乳房x光检查，结果显示正常；对尿液和粪便样品分析后研究人员表示，机体肠道菌群的多样性和雌激素片段的比率直接相关，而后者则是乳腺癌的一个指示器。

【8】科学家发现HIV病毒的帮凶：肠道菌群

doi：10.1016/j.chom.2014.07.003

近日，一项发表在国际杂志Cell Host & Microbe上的研究报告中，来自杜克大学人类疫苗研究所的研究人员通过研究表示，机体肠道中的正常微生物群或许在人类机体免疫系统抵御HIV感染的过程中扮演着重要作用，研究人员表示，此前他们开发的抵御HIV感染的抗体并没有有效地控制感染的发生。

这些无效的抗体仅仅可以作用于病毒的外包膜gp41蛋白，而该蛋白可以很快发生突变，而且HIV可以逃逸抗体的中和作用，这也就表明，HIV在逃脱疗法作用的过程中可能存在“帮凶”，研究者推测这个“帮凶”或许是机体肠道中的天然微生物菌群。

Barton F. Haynes博士表示，肠道菌群可以通过帮助机体免疫系统发育来维持机体健康，同时也会刺激一些免疫细胞对细菌进行监视，但是这项研究中我们却发现同细菌相互作用的抗体也会和HIV的外膜发生交叉反应。我们的机体可以通过天然B细胞的发育来抵御感染，随后机体会对病原体产生长效记忆，以便下次相同的病原体再次入侵时被机体的免疫细胞及时“歼灭”。

【9】肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的

关于人类肥胖的根本原因，我认为以色列天才历史学家尤瓦尔·赫拉利在其畅销著作《人类简史：从动物到上帝》中的描述，最通俗易懂：

高热量食物对人不好，但为什么老是戒不掉？现今生活在富裕国家的人都有肥胖的问题，肥胖症几乎像瘟疫一样蔓延，还很快地将魔爪伸向发展中国家。如果我们不想想采集者祖先的饮食习惯，就很难解释为什么我们一碰到最甜、最油的食物就难以抵抗。当时他们住在草原上或森林里，高热量的甜食非常罕见，永远供不应求。如果是个3万年前的采集者，想吃甜食只有一种可能来源：熟透的水果。所以，如果石器时代的女性碰到一棵长满甜美无花果的树，最明智的做法就是立刻吃到吃不下为止，否则等到附近的狒狒也发现这棵树，可就一颗也吃不到了。于是，这种想大口吃下高热量食物的直觉本能就这样深植在我们的基因里。就算我们今天可能住在高楼大厦，家家户户的冰箱早就塞满食物，我们的DNA还记得那些在草原上的日子。正因如此，我们才会不知不觉就吃完一整桶的哈根达斯，可能还配着一大杯可口可乐。

【10】Science：肠道微生物调节肠炎新机制

DOI：10.1126/science.aad9948

肠道微生物最调节宿主的免疫系统以及在炎症性肠炎（IBD）等疾病发病过程中发挥了十分重要的作用。由于在同卵双胞胎中该疾病的发病率一致性只有40%-50%，因此遗传-环境因素的相互作用对该疾病的发病具有重要的影响。DNA测序技术的发展使得我们能够详细地了解人体基因组的信息以及肠道微生物的基因组构成，进而发现在肠炎发病患者体内肠道微生物的种类发生了慢性的变化。

此前的研究发现：人体肠道中的一类叫做"脆弱类拟杆菌（B.A）"的共生菌对人体免疫系统具有正面的调控作用。在小鼠试验中，该细菌能够将LPS通过"OMV"的分泌小泡传递到宿主的肠道DC中，进而诱导DC分泌IL-10并促进调节性T细胞的分化。

来自加州理工大学生物工程学系的Sarkis K. Mazmanian针对"脆弱类拟杆菌"的这一机制在肠炎发病过程中的作用进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Science》杂志上。

【11】Science：肠道微生物竟然影响癌症免疫治疗效果

DOI：10.1126/science.aac4255

检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物，对癌症的治疗具有显著的疗效。然而一些临床结果表明该类药物对一部分病人并没有效果。最近两篇研究文章对此内在的机理进行了阐释。作者们认为这部分病人体内的微生物种群存在异常，因而不能正常地产生免疫反应。

这两项研究第一次将免疫检查点抑制剂与肠道的菌群联系起来。正常情况下，免疫细胞表面的一些受体能够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能够激活这些受体，导致特异性的免疫细胞无法对其进行识别与杀伤。像ipilimumab等免疫检查点抑制剂则能够通过阻止肿瘤细胞对这些受体的激活而维持免疫细胞的活性。

这项新的研究能够改变医生用药的方式。“这两篇文章证明了微生物能够影响治疗效果”，来自NIH的过敏与传染病研究所的免疫学家Yasmine Belkaid说到。过去研究者们经常专注于寻找患者基因组中的的突变，并以此解释为何免疫检查点抑制剂药物治疗效果存在个体差异。而如今的这两篇研究指出除基因组之外，微生物可能也有同样的影响。

【12】Cell：肠道微生物可诱导机体减肥以应对低温影响

doi：10.1016/j.cell.2015.11.004

暴露于低温下可以模仿运动的效应，从而保护机体抵御肥胖并且改善代谢健康，刊登于国际杂志Cell上的一篇研究报告中，来自日内瓦大学的科学家们发现，低温对机体的有益健康效益或许部分是通过肠道微生物介导的，低温会明显改变小鼠肠道中细菌的组成，而菌群的改变对于燃烧脂肪非常关键，同时还可以帮助改善葡萄糖代谢及减肥。

研究者Mirko Trajkovski教授表示，我们发现肠道微生物可以通过直接调节能量平衡来帮助我们机体适应环境，这对于我们开发新型方法来检测是否靶向作用某些类别的微生物就可以帮助抑制机体肥胖及相关的代谢综合征。肥胖中心的一种潜在的治疗途径就是促进机体棕色脂肪和灰棕色脂肪的形成，婴儿机体中含有较高水平的产热棕色脂肪来保护其抵御低温环境的影响，而近来科学家们也发现成年人机体中或许也会以灰棕色脂肪的形式来储存棕色脂肪，低温或者锻炼就会促进灰棕色脂肪的形成，从而燃烧机体储存的热量，保护哺乳动物抵御低温、肥胖以及代谢性障碍。

【13】Science：华人科学家揭示肠道微生物不会感染人体自身的机制

来自爱丁堡大学MRC炎症研究中心的科学家们揭示出了，免疫系统阻止我们肠道中的细菌渗入血液中引起败血症一类全身性炎症的机制。并帮助解释了尽管在我们的肠道中自然存在大量的细菌，我们却不会遭受更多感染的原因。研究发现有可能会改善对危及生命的感染的治疗和预防。他们的论文发布在《科学》（Science）杂志上。

由爱丁堡大学MRC炎症研究中心领导的科学家们，发现了一种帮助将细菌留在肠道中的机制。

研究发现，在这一过程中，前列腺素E2（PGE2）起至关重要作用，它结合其受体EP4，从而抑制了系统性炎症的发生。而其主要作用机制是激活体内3型天然淋巴细胞（type 3 innate lymphoid cells (ILCs)）发挥作用，这种淋巴细胞可以分泌IL-22，以维持机体肠道屏障的正常功能，阻止全身性炎症的发生。