bioRxiv：二价mRNA新冠病毒疫苗效果能持续多久？未来疫苗开发方向是什么？

疫苗是降低新冠疾病严重程度经济成本最低、适用范围最广、安全性最好的工具。国内很多人最近刚感染，短期内二次感染的风险较低，二次感染导致重症的风险也低，可是随着时间推移，这些自然感染带来的保护会下降。我们也不确定在较低的免疫基础下（中国以接种免疫原性较低的灭活疫苗为主），这种突破性感染的防护持久性是多久。因此，我们仍然需要考虑下一针疫苗，需要关注新冠疫苗的未来。

而二价mRNA新冠病毒疫苗又被认为是当前最好的疫苗。然而，还有很多问题引发热烈的争议。

一、二价mRNA新冠疫苗，真的有价值吗？

最受关注的一篇文章来自美国FDA疫苗及相关生物制品咨询委员会成员、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疫苗学主任保罗·奥菲特（Paul Offit）。1月，他在《新英格兰医学杂志》（NEJM）观点栏目发表题为《二价Covid-19疫苗的警示》的文章，回顾了美国二价疫苗政策出台背景。

2021 年 11 月，在南部非洲发现了一种名为 omicron（亚变体 BA.1）的新变种。这一变种让很多抗体不再有效！此前一些疫苗效果也不理想，因此，公共卫生专家担心BA.1会对现有的疫苗产生担心。

鉴于使用 mRNA 技术对变异毒株快速做出反应的能力，二价疫苗应运而生以应对这一新威胁。 2022 年 1 月和 2022 年 2 月，辉瑞-BioNTech 生产了一种二价疫苗，其中含有 15 微克针对 SARS-CoV-2 祖先菌株的 mRNA 和 15 微克针对 BA.1 的 mRNA。 Moderna 使用了 25 微克 mRNA，分别针对相同的两种菌株。 合并后的数量反映了每家公司成人单价加强剂中 mRNA 的数量（Pfizer–BioNTech 为 30 μg，Moderna 为 50 μg）。

2022 年 6 月 28 日，来自 Pfizer–BioNTech 和 Moderna 向 FDA 的疫苗和相关生物制品咨询委员会提交了有关其二价疫苗的数据同，二价加强剂导致针对 BA.1 的中和抗体水平仅为单价加强剂的 1.5 至 1.75 倍。Offit回溯了FDA审核二价疫苗时的情况，指出在他看来当时BA.1二价疫苗的临床试验免疫学数据比较一般——针对BA.1的中和抗体滴度仅为原始疫苗的1.5-1.75倍。当时BA.1又已绝迹，加上冬天临近，因此FDA做出了直接上BA.5二价的决定。

2022 年 6 月 29 日，即咨询委员会会议后的第二天，拜登政府同意购买 1.05 亿剂辉瑞-BioNTech 的含有 BA.4 和 BA.5 mRNA 的二价疫苗。 一个月后，即 2022 年 7 月 29 日，政府同意购买 6600 万剂 Moderna 的双价疫苗，打算在秋季和冬季提供这两种疫苗。 2022 年 9 月 1 日，FDA 撤销了对单价疫苗加强剂的紧急使用授权，CDC 建议 12 岁或以上的所有人使用双价疫苗加强剂。

2022 年 10 月 12 日，CDC 将此建议扩大到包括所有 5 岁或以上的人。 那时，没有来自人类的数据（包括免疫原性数据）可用于比较单价和二价疫苗预防 BA.4 和 BA.5 的相对能力。

2022 年 10 月 24 日，David Ho 及其同事发布了一项检查接受单价或二价加强剂量后针对 BA.4 和 BA.5 的中和抗体水平的研究结果。 他们发现两组之间“对任何 SARS-CoV-2 变体的中和没有显着差异”，包括 BA.4 和 BA.5。一天后，Dan Barouch 及其同事发布了一项类似研究的结果，发现 “BA.5 [中和抗体] 滴度在单价和二价 mRNA 增强剂后具有可比性。” Barouch 及其同事还注意到，单价加强剂组和二价加强剂组的参与者之间的 CD4+ 或 CD8+ T 细胞反应没有明显差异。两个研究组都没有发现二价加强剂能引发更好的免疫反应。

为什么使用二价疫苗显着增加 BA.4 和 BA.5 中和抗体的策略失败了？ 最可能的解释是印记。 接种过二价疫苗的人的免疫系统都已准备好对 SARS-CoV-2 的祖先毒株做出反应，这些人之前都接种过疫苗。 因此，它们可能对 BA.4 和 BA.5 以及祖先菌株共有的表位有反应，而不是对 BA.4 和 BA.5 上的新表位有反应。 这种效果可能会通过单独使用 BA.4 和 BA.5 mRNA 或使用更大量的 BA.4 和 BA.5 mRNA 对人进行免疫来缓和。 支持这些策略的证据可以在 Pfizer–BioNTech 关于其含 BA.1 的二价疫苗的数据中找到，该数据表明，在注射了含 30 μg 单价疫苗的人中，BA.1 特异性中和抗体反应更强 或 60 μg BA.1 mRNA 或含有 30 μg BA.1 mRNA 和 30 μg 祖先菌株 mRNA 的二价疫苗与接受含有 15 μg 每种 mRNA 的二价疫苗的那些人相比。

2022 年 11 月 22 日，CDC 公布了 BA.4 和 BA.5 mRNA 疫苗在接受加强剂量后 2 个月内预防症状性感染的有效性数据。 对于在 2 至 3 个月前接种过单价疫苗的人，二价加强针仅增加了 28% 至 31%的防护有症状感染有效性，间隔时间延长到8个月，增加的有效性也只有43-56%。可到12月，BA.5在美国仅占了感染的25%，已被其它株系取代（如 BQ.1、BQ.1.1、BF.7、XBB 和 XBB.1）。

在Offit看来显示如今二价疫苗带来的优势有限。虽然新冠病毒突变很快，但并未进化到突破原始株疫苗以及过往感染带来的防重症保护。这让更新出来的二价疫苗对比原始疫苗改善有限。

但是，Topol则撰文指出现下有很多证据指出二价疫苗更好（The bivalent vaccine booster outperforms）。证据包括诱导的BA.5、XBB中和抗体均高于原始疫苗。而真实世界研究也显示接种二价疫苗的老人住院风险更低——年轻人的收益或许低一些，但从原理上看，没有理由认为年轻人接种二价疫苗会差（毕竟年轻人一样会产生免疫反应）。

Topol觉得Offit对增强针一直唧唧歪歪，明明二价疫苗对重症有很好的保护，来质疑二价疫苗的作用就是这种唧唧歪歪的延续。

事实上，Offit想说的是二价疫苗和原始疫苗比（仅指国外两个mRNA疫苗），优势并不突出。而Topol的侧重点是接种二价疫苗仍然有作用。二人看到的数据其实是一样的，而且也有很多本质上的相同观点。

二、二价mRNA新冠病毒疫苗，即使对XBB.1.5也有一定的保护作用

最新发表在NEJM上的文章有明，二价mRNA新冠病毒疫苗，即使对XBB.1.5也有一定的保护作用。中和抗体的滴定也超过了100，至少防重症是有效的。

三、二价mRNA新冠疫苗的效果能持续多久？

虽然，对最新的新冠病毒也有一定的效果，但是它的效果能持续多久？

这决定以后一年要接种多少针疫苗的问题，另外，也决定要不要开发新的疫苗的问题。

最新发表在bioRxiv的文章给人信心以打击，二价mRNA疫苗的持续效果可能仅仅3个月。产生的中和抗体到第3个月基本恢复到基线水平，即使是T细胞的反映，到3个月也基本恢复，接近基线了。

因此，当前的疫苗需要改进，它的有效性持续时间太短。

四、未来疫苗的开发方向

针对新冠病毒变异的特点，梅斯医学认为，未来新冠疫苗开发可能有以下几个关键要点：

1、更通用的疫苗。由于新冠疫苗的快速变异能力，因此，开发更为通用的疫苗更为重要。但是通用疫苗一直是疫苗开发中的难点。而且疫苗如果通用的话，免疫作用就差，这可能是先天的悖论。针对容易突变的位点，疫苗效果好，但是更容易被逃逸。

2、疗效更持久的疫苗。3个月中和抗体即消退，很难一年注射一次，有必要改进疫苗的方法，让疫苗产生的中和抗体在体内能更长时间停留。

3、多价疫苗。未来新冠病毒的流行可能呈现满天星的状态，而不是一种病毒占有优势，因此，可能需要多价疫苗。目前的二价疫苗是原始株+BA.1（或BA.5），未来可能应该是更高价疫苗，如4价，甚至6价，要涵盖BQ.1.*，XBB.1.*等不同的亚变体的分支。

4、同时能预防新冠、流感与RSV多种感染。由于很多病毒流行都不是独立的，新冠病毒往往与流感，RSV合并流行，因此，开发多价疫苗，同时应对不同的病毒感染，就显得比较迫切。

由于mRNA疫苗开发相对更为容易快捷，因此，这种是极有可能的。事实上BNT和莫德纳都要考虑开发流感与新冠免疫疫苗。

参考资料：

Paul A. Offit.Bivalent Covid-19 Vaccines — A Cautionary Tale, NEJM, January 11, 2023 DOI: 10.1056/NEJMp2215780

Bivalent Omicron BA.1–Adapted BNT162b2 Booster in Adults Older than 55 Years. N Engl J Med 2023; 388:214-227 DOI: 10.1056/NEJMoa2213082

Waning Immunity Against XBB.1.5 Following Bivalent mRNA Boosters. doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.22.525079