《柳叶刀》子刊：肥胖加速衰老，与52种疾病风险升高有关！

世界卫生组织（WHO）数据显示，全球有超过10亿人患有肥胖症，有25亿成人超重。肥胖可能导致慢病早发、加速衰老。既往已有研究报告了肥胖和细胞衰老相关疾病风险升高有关，但还缺乏研究通过全面的衰老标志物分析来反映肥胖带来的病理生理学变化。

近期，《柳叶刀》子刊The Lancet Healthy Longevity发表的一项研究，对9种衰老特征的分析结果显示，与健康体重人群相比，肥胖人群患一种或多种衰老相关疾病的可能性更高。大约一半的肥胖相关过度死亡可归因于衰老标志物相关疾病。

截图来源：The Lancet Healthy Longevity

这是一项多队列研究，旨在探索肥胖是否与细胞衰老标志物相关疾病风险增加有关。研究团队首先使用英国生物样本库的数据进行初步分析（49.7万例参与者，24.6%患有肥胖，平均年龄57岁），为了检验该研究结果的可重复性，又使用两项芬兰队列研究的数据进行了重复性分析（83249例参与者，14.7%患有肥胖，平均年龄48.2岁）。

肥胖定义为体重指数（BMI）≧ 30.0 kg/m²，超重BMI为25.0-29.9 kg/m²，健康体重BMI为18.5-24.9 kg/m²。BMI<18.5 kg/m²的个体则被排除。

通过电子健康记录，研究人员追踪了与9大衰老标志物相关的83种疾病的数据。衰老标志物包括：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、营养感应失调、端粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。

研究结局是标志物相关疾病首次发生，以及同时发生至少三种标志物相关疾病和死亡率。

被纳入初步分析的参与者中位随访时间为12.7年，分析结果显示：

与健康体重参与者相比，肥胖参与者衰老标志物相关疾病的首次发病率更高（38.0/1000人-年 vs 27.6/1000人-年）。

肥胖与52种衰老标志物相关疾病存在关联。具体来说：

• 基因组不稳定性与肠癌、乳腺癌和甲状腺癌风险分别升高26%、15%和49%有关。

• 端粒磨损与慢性心力衰竭、冠心病和2型糖尿病风险分别升高270%、98%和663%有关。

• 表观遗传改变与肾病、肝癌和胃癌风险分别升高94%、88%和77%有关。

• 蛋白质稳态失衡与白内障、浆细胞癌和2型糖尿病风险分别升高26%、21%和663%有关。

• 营养感应失调与2型糖尿病、脂肪肝和高血压风险分别升高663%、779%和113%有关。

• 端粒体功能障碍与脓毒症、心肌病和慢性肾病风险分别升高78%、64%和156%有关。

• 细胞衰老与肝硬化、骨关节炎和病毒感染风险分别升高133%、162%和47%有关。

• 干细胞耗竭与贫血、骨关节炎和心肌梗死风险分别升高57%、162%和76%有关。

• 细胞间通讯改变与甲状腺疾病、下呼吸道感染和类风湿性关节炎风险分别升高43%、56%和47%有关。

• 不过，研究人员没有观察到肥胖与骨质疏松症、青光眼、帕金森病和痴呆症之间存在关联。

BMI与衰老标志物相关疾病首次发生的关联呈现剂量-反应模式，BMI越高，风险越高。校正多变量后分析发现，超重参与者和肥胖参与者的衰老标志物相关疾病首次发生风险分别是健康体重参与者的1.11倍（校正HR 1.11）和1.40倍（校正HR 1.40）。

与健康体重参与者相比，在肥胖参与者中，同时患有至少三种衰老标志物相关疾病的发病率更高（6.8/1000人-年 vs 3.4/1000人-年）。校正多变量后，与健康体重参与者相比，超重参与者和肥胖参与者同时发生至少三种衰老标志物相关疾病的风险分别升高16%（校正HR 1.16）和70%（校正HR 1.70）。

研究团队进一步分析了不同的衰老标志物在其中所起到的作用。校正多变量后，与健康体重参与者相比，肥胖参与者中，不同标志物对于同时发生三种衰老标志物相关疾病的风险升高作用从高到低依次为：营养感应失调（风险升高192%）、端粒磨损（173%）、表观遗传改变（133%）、线粒体功能障碍（130%）、干细胞耗竭（123%）、细胞间通讯改变（102%）、细胞衰老（101%）、蛋白稳态失衡（83%）、基因不稳定性（39%）。

进一步分析显示，肥胖与衰老标志物相关疾病并发之间的关联在男性和女性中是相似的（HR， 1.79 vs 1.89）。

芬兰队列的中位随访时间为14.0年，研究人员在重复性分析和补充分析中发现，芬兰队列研究的结果与初步分析的观察结果一致，并且两个芬兰队列之间并未呈现出差异性（P=0.23）。

在这项队列研究中，相比其他危险因素，包括教育程度低、不健康饮食（仅限于英国研究）、吸烟、缺乏身体活动、大量饮酒和抑郁症，肥胖与发生三种衰老标志物相关疾病的关联性更强。校正多变量分析发现，与健康体重的参与者相比，肥胖参与者中约45%-60%的过度死亡风险可归因于衰老标志物相关疾病。

研究人员指出，未来相关研究应包含细胞机制的评估，以确定从肥胖到细胞衰老变化及其导致相关疾病的整个路径。此外，还需进一步的研究来检验该研究结果是否可以在更广泛的人群中推广。

总之，肥胖与细胞衰老加速以及多种相关疾病风险升高有关。而且肥胖相关死亡中很大比例归因于细胞衰老相关疾病，这意味着解决衰老机制可能有助于减少由肥胖流行带来的疾病和死亡负担。

参考资料

[1] Kivimäki M, et al., (2024). Obesity and risk of diseases associated with hallmarks of cellular ageing: a multicohort study. Lancet Healthy Longev. doi: 10.1016/S2666-7568(24)00087-4. PMID: 38945128.

[2] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). (2024). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02750-2