选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2015)
2015-10-04 中国胆固醇教育计划专家委员会等 中华心血管病杂志
高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)(包括冠心病、缺血性卒中/短暂脑缺血发作、动脉粥样硬化性主动脉疾病以及外周动脉疾病)最为重要的危险因素之一，应用他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD事件风险。因此，应用他汀类药物降低胆固醇水平并使之达到相应目标值以下被视为ASCVD一级预防和二级预防的核心策略。临床实践中，许多患者接受他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值，另有一些
高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)(包括冠心病、缺血性卒中/短暂脑缺血发作、动脉粥样硬化性主动脉疾病以及外周动脉疾病)最为重要的危险因素之一，应用他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD事件风险。因此，应用他汀类药物降低胆固醇水平并使之达到相应目标值以下被视为ASCVD一级预防和二级预防的核心策略。
临床实践中，许多患者接受他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值，另有一些患者不能耐受他汀治疗，这已成为实现血脂达标的重要羁绊。与此同时，在亚裔人群中应用大剂量、高强度他汀治疗的安全性也正引起越来越多的关注。选择性胆固醇吸收抑制剂的广泛应用，为更安全有效地降低胆固醇提供了新选择。
中国医师协会心血管内科医师分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中华医学会心血管病学分会等先后于2010年和2013年组织国内专家制定和更新了"胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识"。共识发布后在国内引起广泛关注，为增进广大临床医生对此类药物的认识发挥了积极作用。
新近，"进一步降低终点：益适纯有效性国际研究" (IMPROVE-IT)揭晓，首次证实非他汀类药物降胆固醇治疗也可降低心血管事件风险，为揭示降低胆固醇与临床获益之间的关系提供了新证据。在此背景下，中国胆固醇教育计划专家委员会会同中国医师协会心血管内科医师分会、中国康复医学会心血管病专业委员会以及中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织专家再次修订选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识，为合理应用降胆固醇药物提供临床指导建议。
一、胆固醇与ASCVD
20世纪60年代，美国Framingham心脏研究首次通过流行病学研究证实高胆固醇血症与冠心病发病密切相关。以我国人群为基础的研究显示，总胆固醇(TC)水平与缺血性心血管疾病发病风险呈连续正相关。
从3.6 mmol/L开始，随着TC水平的增高，发生不良心血管事件的风险逐渐增高。与TC<3.6 mmol/L的人群相比，TC为5.2～6.2 mmol/L时，其心血管病发病风险增高50%;当TC>6.2 mmol/L时，其风险增高200%[1,2,3]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与缺血性心血管事件之间存在更密切的关系[1,4]。
20世纪60至90年代，国外先后完成多项降脂治疗临床试验。这些早期研究显示，降脂药物治疗可降低胆固醇水平，使冠心病事件发生率下降，冠心病死亡率有降低趋势，但非心血管疾病死亡率却有所增加，总死亡率无下降甚至稍有增加。
综合分析早期降脂治疗试验失败的原因，可能有以下两方面因素：降低胆固醇的幅度不够大;药物相关不良反应过多。由降脂药物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了胆固醇降低的益处。
1994年公布第一项他汀降脂临床试验"斯堪的纳维亚辛伐他汀生存试验" (4S研究)[5]，有力论证了辛伐他汀对于冠心病二级预防的重要意义，初步奠定了他汀类药物在心血管病防治中的基石地位。
随后的10余年，相继完成一系列他汀降胆固醇的试验进一步证实，他汀类药物明显降低TC和LDL-C水平，且显著降低冠心病发病率、心血管病死亡率和全因死亡率。这些大型临床研究不仅为他汀类药物的临床应用提供了可靠依据，同时也有力论证了积极有效降低胆固醇在心血管疾病防治方面的重要性。
"胆固醇理论"认为，胆固醇是动脉粥样硬化病变的主要成分，没有胆固醇就没有ASCVD。
基于这一学说，他汀类药物在ASCVD一级预防和二级预防中的有益作用主要是通过降低血循环中胆固醇水平实现的。虽然有研究提示他汀还具有抗炎、抗氧化应激、保护血管内皮功能等降胆固醇之外的作用(即他汀的多效性)，但这并非是其主要获益机制。
在分析他汀治疗与心血管获益之间关系时，不应过分强调其降胆固醇之外的作用。2010年发布的CTT荟萃分析纳入了26项样本量大于1 000例的随机化临床试验，结论认为无论基线LDL-C水平如何，LDL-C水平每降低1 mmol/L(38.7 mg/dl)，主要血管事件(心肌梗死、血运重建以及缺血性卒中)年发生率降低约20%[6]。
当基线LDL-C水平低于目标值时，上述量效关系依然存在。这一结论进一步论证了降低胆固醇水平是患者获益的根本原因，也为联合应用他汀与胆固醇吸收抑制剂提供了理论依据。
中国第二次血脂治疗现状调研结果显示，我国高危、极高危心血管病患者LDL-C达标率仅31%和22%[7]。
血脂异常国际研究(DYSIS研究)中国数据[8]以及"中国急性冠状动脉综合征他汀强化降脂研究" (CHILLAS研究)[9]也发现，我国患者中LDL-C的达标率仍处于较低水平。这些研究结果再次提示，我们应该采取更为积极有效的措施控制胆固醇水平，以进一步降低ASCVD事件风险。
二、依折麦布的作用机制
依折麦布是目前唯一一种批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，也是1986年以来唯一被批准上市的降胆固醇药物。
人体血循环中胆固醇主要来源于2种途径，即体内(肝脏与外周组织)生物合成和肠道胆固醇吸收。很多组织都能够合成胆固醇供细胞自身利用，多余的胆固醇经高密度脂蛋白转运入肝脏。
肝细胞具有通过胆汁分泌清除胆固醇的功能。肝细胞摄取的胆固醇一部分被转化成胆盐，另一部分游离胆固醇被肝细胞泵出。经过一系列反应，游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团，通过胆汁分泌排入肠道。饮食中的胆固醇被微团乳化后，与存在于微团中的肝脏分泌的胆固醇一同被小肠上皮细胞吸收。
胆固醇的生物合成和肠道吸收对于维持肝脏的胆固醇储量，以及体内胆固醇来源的稳态平衡都至关重要[10]。
这2种途径之间也相互影响，处于代偿平衡：当生物合成受到抑制，吸收会增强;反之亦然。他汀类药物属3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，竞争性抑制细胞内胆固醇合成限速酶活性，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL分解代谢，显著降低TC与LDL-C水平。
胆固醇吸收抑制剂可减少肠道内胆固醇吸收，二者在降胆固醇机制方面存在协同作用，联合应用时可显著增强降胆固醇作用。
小肠组织对于胆固醇的吸收能力显著影响血循环中LDL-C水平[11]。肠黏膜吸收胆固醇的过程非常复杂，位于小肠黏膜刷状缘的一种特殊转运蛋白尼曼-匹克C1型类似蛋白1(NPC1L1)起到至关重要的作用。
选择性胆固醇吸收抑制剂选择性抑制NPC1L1活性，有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量[12,13,14,15]。人NPC1L1的基因多态性可影响到胆固醇吸收效率，进而影响血中胆固醇水平[16,17,18]。
已有研究表明，有一种基因多态性位点可使NPC1L1蛋白表达增加，进而使胆固醇吸收增多，并升高TC和LDL-C水平。这种位点的改变在华人较欧美人群更常见[19]。
因此胆固醇吸收抑制剂对于华人血脂异常患者可能具有更为特殊的治疗价值。由于NPC1L1基因突变导致的低LDL-C状态与冠心病风险降低相关，通过干预NPC1L1靶点进行降胆固醇治疗具有重要的临床价值。
三、依折麦布对血脂异常的治疗作用
依折麦布使小肠吸收胆固醇量降低50%以上[14,15]。与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17%～23%，使TC水平降低15%以上，其不良反应发生率与安慰剂相似[20,21]。
此外，依折麦布还可对载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)以及C反应蛋白产生有益影响。
虽然该药降胆固醇作用稍弱于他汀类药物(20%～40%)，但具有良好安全性和耐受性，可在临床上推广应用。现有资料显示，依折麦布在降低LDL-C效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀治疗或经大剂量他汀治疗仍未达标者的替代。
由于依折麦布与他汀作用机制互补，二者联合应用降胆固醇作用显著增强，并可对TG与HDL-C等血脂参数产生有益作用。Bays等[22]研究发现，高胆固醇血症患者分别应用辛伐他汀10、20、40和80 mg治疗时，可使LDL-C依次降低33%、34%、41%和48%，而在此基础上加用依折麦布10 mg后，LDL-C可依次降低45%、52%、55%和60%。
Ballantyne等[23]完成的一项前瞻性随机双盲研究表明，10 mg/d依折麦布与10 mg/d阿托伐他汀联合治疗，降低LDL-C作用与80 mg/d阿托伐他汀单药治疗相当(LDL-C降低幅度50%比51%)。
在Hing Ling等[24]的研究中，阿托伐他汀(20 mg)治疗后LDL-C不能达标的心血管病高危患者，被分为2组，分别增加阿托伐他汀剂量(40 mg)或联合应用依折麦布(10 mg)和辛伐他汀(40 mg)。
联合用药组LDL-C降低幅度更大，达标率更高。另一项更大规模的多中心双盲研究则证实，联合应用辛伐他汀(起始剂量20 mg/d)和依折麦布(10 mg/d)的降胆固醇作用显著优于瑞舒伐他汀(起始剂量10 mg/d)单药治疗[25]。
在老年人群中，联合应用他汀与依折麦布的有效性与安全性亦得到初步论证。Yip和Hegele[26]报道的研究采用多中心随机双盲设计，共纳入189例年龄≥65岁的高胆固醇血症患者，比较依折麦布联合辛伐他汀与单用阿托伐他汀治疗的有效性与安全性。联合治疗组LDL-C达标率显著高于阿托伐他汀单药治疗组，且2种治疗方法的安全性和耐受性无差异。
一项纳入20项随机临床研究、包含14 856例患者的荟萃分析显示，在他汀基础上联合应用依折麦布，不良事件发生率与他汀单用无显著差别，依折麦布与他汀联合治疗安全性良好[27]。
现有研究提示，常规剂量他汀(相当于辛伐他汀20～40 mg，阿托伐他汀10～20 mg，洛伐他汀40 mg，普伐他汀40 mg，氟伐他汀40～80 mg，瑞舒伐他汀5～10 mg)治疗后，若LDL-C不能达标，联合应用他汀与依折麦布可改善降胆固醇作用，提高达标率，是一种值得推荐的治疗方案。
混合性血脂异常患者在临床上较为常见，对于此类患者他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低LDL-C。
然而，对于严重高TG血症[28,29]患者，则应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。近年研究提示，在保证降TG疗效的同时，联合应用依折麦布和非诺贝特还可以使LDL-C降低20%以上[28,29]。二者联合应用时同样具有良好的安全性与耐受性。
四、联合应用他汀与依折麦布的临床研究证据
联合应用依折麦布与辛伐他汀增强高胆固醇血症患者动脉粥样硬化病变逆转试验(ENHANCE试验)[30]发现，与单独应用辛伐他汀(80 mg)相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布(10 mg)/辛伐他汀(80 mg)联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度(IMT)产生显著影响。
由于此研究设计存在诸多不合理之处，且IMT不是ASCVD的特异性指标，故其结果不具有重要临床意义[31]。
此后结束的"益适纯对颈动脉IMT和全身动脉僵硬度的影响" (VYCTOR研究)证实，伴颈动脉内膜中层厚度增厚的高危冠心病患者应用辛伐他汀(20～40 mg)联合依折麦布(10 mg)治疗治疗1年，不仅可显著降低LDL-C水平，且使颈动脉IMT显著降低25%～30%[32]。
新近发表的依折麦布超声研究(ZEUS研究)显示，与单用他汀相比，急性冠状动脉综合征联合应用他汀和依折麦布可以更为有效地降低LDL-C并促进动脉粥样斑块逆转[33]。
早期结束的数项临床终点试验的亚组分析显示，联合应用他汀与依折麦布可能降低缺血性心血管终点事件风险。在"依折麦布和辛伐他汀治疗主动脉狭窄" (SEAS研究)中，主动脉瓣狭窄患者应用辛伐他汀(40 mg)联合依折麦布(10 mg)治疗后，虽然其主要复合终点(主动脉与冠状动脉事件)无显著减少，但缺血性心血管事件的发生率显著降低(15.7%比20.1%)[34]。
"终止糖尿病患者动脉粥样硬化研究" (SANDS试验)的亚组分析显示，联合应用他汀与依折麦布延缓颈动脉粥样硬化病变进展[35,36]。这些研究同时证实，依折麦布与他汀联合应用可显著降低TC与LDL-C水平，并可能减少临床终点事件，且其安全性和耐受性良好。
SHARP研究[37]共入选9 438例慢性肾病患者。将其按照4∶4∶1的比例随机给予以下治疗：依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀20 mg/d，安慰剂，或辛伐他汀20 mg/d(本组患者在研究进行1年后分别纳入依折麦布10 mg/d联合辛伐他汀20 mg/d组与安慰剂组)，中位数随访时间4.9年。结果发现，与安慰剂组相比，依折麦布联合辛伐他汀治疗组患者主要终点(由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建组成的复合终点)减少17%。依折麦布联合辛伐他汀治疗组患者任何血管事件发生率较安慰剂组降低15.3%。两组间肝损害、肌损害以及胆结石等不良事件发生率无明显差异。该结果表明，慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性，对于改善此类患者的心血管病预后具有重要意义。
IMPROVE-IT研究[38]是又一项具有里程碑意义的血脂干预临床试验。该研究共纳入18 144例急性冠状动脉综合征患者(基线LDL-C为2.46 mmol/L)，将其随机分为2组，分别予辛伐他汀(40 mg/d)加安慰剂或辛伐他汀(40 mg/d)加依折麦布(10 mg/d)治疗。主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再次住院、冠状动脉血运重建所组成的复合终点。
辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组患者中位数随访时间分别为6.0和5.9年。结果显示，随访期间辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组患者平均LDL-C水平分别为1.8 mmol/L与1.4 mmol/L，主要终点事件发生率分别为34.7%与32.7%(P=0.016)，心肌梗死发生率分别为14.8%与13.1%(P=0.002)，缺血性卒中发生率分别为4.1%与3.4%(P=0.008)，心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点发生率分别为22.2%与20.4%(P=0.003)。两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件以及癌症发生率均无明显差异。
IMPROVE-IT研究结果的意义在于：(1)再次论证了联合应用他汀与依折麦布的有效性与安全性。(2)为"胆固醇理论"提供了新的临床研究证据。(3)现行指南推荐急性冠状动脉综合征患者的LDL-C目标值为<1.8 mmol/L。本研究提示将LDL-C进一步降低至1.4 mmol/L可使患者更多获益，再次论证了将LDL-C降低至1.8 mmol/L以下是安全有效的。
五、依折麦布的临床应用建议
基于现有研究证据，专家组对依折麦布的临床应用提出如下建议。
1 适应人群：
在合理饮食控制的基础上，以下情况可应用依折麦布治疗：
(1)与常规剂量他汀联合用于急性冠状动脉综合征患者或慢性肾脏疾病患者预防心血管事件。
(2)经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布。
(3)不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗。
(4)以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布。
(5)接受特殊治疗(如血浆置换疗法)血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗。
(6)用于纯合子型谷甾醇血症(或植物甾醇血症)患者的治疗。
2 用法与用量：
依折麦布的推荐用药剂量为5～10 mg/d，可在每天任意时间服用，食物不影响疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与他汀类药物联合使用，或应用依折麦布与他汀所组成的单片复方制剂。
3不良反应与安全性：
依折麦布治疗过程中不良反应少见且轻微，较常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者;禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。肾功能不全的患者不需调整剂量。尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。
专家组成员(以姓氏拼音为序)：
安丰双(山东大学齐鲁医院)，陈红(北京大学人民医院)，董吁钢(中山大学附属第一医院)，郭晓惠(北京大学第一医院)，郭艺芳(河北省人民医院)，郭远林(中国医学科学院阜外心血管病医院)，何青(北京医院)，侯玉清(南方医科大学南方医院)，胡大一(北京大学人民医院)，李建军(中国医学科学院阜外心血管病医院)，李晓东(中国医科大学附属盛京医院)，李勇(复旦大学附属华山医院)，廖玉华(华中科技大学同济医学院附属协和医院)，刘靖(北京大学人民医院)，牟建军(西安交通大学医学院第一附属医院)，聂绍平(首都医科大学附属北京安贞医院)，潘长玉(解放军总医院)，彭道泉(中南大学湘雅二医院)，盛莉(解放军总医院)，史旭波(首都医科大学附属北京同仁医院)，孙艺红(北京大学人民医院)，田野(哈尔滨医科大学附属第一医院)，魏毅东(上海市第十人民医院)，吴平生(南方医科大学南方医院)，徐标(南京大学医学院附属鼓楼医院)，严晓伟(中国医学科学院北京协和医院)，杨明(首都医科大学附属复兴医院)，杨水祥(首都医科大学附属北京世纪坛医院)，杨新春(首都医科大学附属北京朝阳医院)，叶平(解放军总医院)，张大庆(中国医科大学附属盛京医院)，张抒扬(中国医学科学院北京协和医院)，张微微(解放军北京军区总医院)，张源明(新疆医科大学第一附属医院)，赵冬(首都医科大学附属北京安贞医院)，赵水平(中南大学湘雅二医院)，赵昕(沈阳军区总医院)，周玉杰(首都医科大学附属北京安贞医院)，朱建华(浙江大学医学院附属第一医院)
中国胆固醇教育计划专家委员会
中国医师协会心血管内科医师分会
中国老年学学会心脑血管病专业委员会
中国康复医学会心血管病专业委员会
中国医师协会心血管内科医师分会
中国老年学学会心脑血管病专业委员会
中国康复医学会心血管病专业委员会
文章来源：中华心血管病杂志, 2015,43(05)
注：对于共识，大家要采用辩证眼光阅读。本文中出现IMPROVE-IT作为“进一步降低终点：益适纯有效性国际研究”，这是欠妥的说法，应该是依折麦布/辛伐他汀片。
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