Gynecol Oncol：遗传性妇科肿瘤基因测试全面述评（综述）

遗传性肿瘤综合征的特点包括家庭成员之间的多重影响，发病年龄早，存在多个和/或双边原发癌，虽然这些临床标记早已为人所知晓。目前或许可以识别一些会导致个体遗传乳腺癌、妇科和胃肠道癌症的基因突变。最近一项研究发现，24%未经筛选的卵巢癌存在生殖系突变，包括18%的BRCA1或BRCA2突变。

近日，美国H. Lee Moffitt癌症中心和研究所的Lancaster JM等对遗传性妇科肿瘤基因测试进行全面总结，并将文章发表在Gynecol Oncol杂志上。

癌症易感基因BRCA1突变的女性与遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）有关，70岁时乳腺癌风险为65-85%，卵巢癌/输卵管/腹膜癌（OV/FT/PC）风险为39-46%。同样的，BRCA2突变的女性70岁时患乳腺癌和OV/FT/PC癌症的风险分别是45-85%和10-27%。

由于DNA的错配修复基因突变（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）导致女性遗传性非息肉性大肠癌，也增加了子宫内膜癌和卵巢癌的风险。在女性人群中，MLH1,MSH2和MSH6突变导致子宫内膜癌的终身风险分别是20-54%，21-49%和16-71%。卵巢癌的风险分别是4-20%，7.5-24%和0-13.5%。PMS2突变使得子宫内膜癌的终身风险为15%，并且会使卵巢癌的风险轻微升高。患有林奇综合征的女性患有大肠癌的终身风险为25-50%，稍微低于男性。

多发性错构瘤综合征的基础是PTEN基因的生殖系突变，70岁时子宫内膜癌发病风险为19-28%。然而，在这些研究中，鉴于存在一些之前行子宫切除术的情况，子宫内膜癌发生的风险可能会更高。除了子宫内膜癌风险，PTEN基因生殖系突变还会使乳腺癌风险高达50%，患甲状腺癌的风险为3-10%。TP53基因发生生殖系突变与李凡综合征密切相关，乳腺癌风险高达60%。

此外，还有一些其他“核心”癌症，包括肉瘤、脑、肾上腺皮质癌。不太常见的黑斑息肉综合征是由STK11/LKB1突变引起的，与宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌风险增高有关（分别是10%，21%和50%）。

虽然HBOC和林奇综合征是与卵巢癌相关的最常见的综合征，最近至少描述了三个新基因，包括BRIP1，RAD51D和RAD51C与10-15%的风险相关。虽然PALB2基因突变在乳腺癌和卵巢癌中已经被确认，但在相对风险明显升高的卵巢癌中尚未确立。最近，DICER1和SMARCA4基因突变被确定与睾丸间质支持细胞癌和卵巢小细胞癌有关。预计与卵巢癌相关的基因列表在不久的将来会持续增加。

遗传性癌症综合征评估的存在使医生能够为患者提供个性化和量化的风险评估，以及量身制定的筛查和预防策略，这样可以降低发病率和恶性癌症的发生。现在已证明策略在遗传风险上可以改善个体预后，包括乳腺癌筛查，MRI，使用结肠镜筛查直结肠癌，减低风险的手术，化学预防。尽管一些研究表明，选择性雌性激素受体调节剂他莫昔芬可以减少BRCA1/2基因突变携带者对侧乳腺癌的风险，但是这些研究样本有限，不能做出明确结论。

尽管最近NCCN指南建议所有患有此病的女性进行基因咨询和诊断，据估计，2012年在美国仅有24%的患有卵巢癌的女性是通过BRCA1和BRCA2基因突变检测做出的新诊断。很明显，只有少数存在乳腺癌和OV/FT/PC遗传易感倾向的女性被确认。研究表明，患有一种遗传突变的女性输卵管和卵巢切除减少卵巢癌风险超过90%，也减少了与癌症相关的整体死亡率。

此外，BPCA1和BRCA2相关的OV/FT/PC涉及改善生存，对铂化疗和PARAY抑制剂反应良好。遗传状况的知识将会改变患者和其家人的生活，不管是预防还是治疗相关癌症。因为直接影响患者治疗，也影响了患者家庭成员预防癌症的观念，所有上皮性卵巢癌患者应该接受基因咨询，无论年龄和家族史，都应该接受基因测试。妇科肿瘤学会（SGO）坚持鼓励医学团队对可能从遗传性癌症综合征评估中受益的女性进行评估。

基因测试格局的改变

2013年6月，最高法院裁定“天然DNA片段”（即基因）不能申请专利。这是法院的一致决定。在这个决议之前，利亚德基因公司持有BRCA1和BRCA2基因的专利，因此美国的多数基因测试都被其垄断，大多数的综合测试面板大约要3000到4000美元。法院决定在基因检测和合成的单链DNA（cDNA）的特定专有方法有资格申请专利。

目前BRCA1和BRCA2基因测试可以单独或者作为多种基因面板中的一部分从各种商业实验室获得。每个实验室基因面板和测试各不相同，但是期待在未来，有关风险测试的更多的基因面板可以以极低的价格获得。

现在一些营利性商业机构面向消费者时常提供癌症风险面板测试，包括使用单核苷酸多态性（SNP）测试。像SNP唾液分析仅仅需要99美元。在总体水平研究风险相关的SNP时，肿瘤患者与非肿瘤患者相比较，SNP的发生率更高。因而，SNP的发生与癌症有关，但不一定是因果关系，也不会引起患癌风险的增减，患癌风险的增减可能会致使临床指南的修订。

最近，BRCA1/2修饰研究者团队（CIMBA）报道了两个新的基因风险，BRCA1和BRCA2携带者卵巢癌风险增加。这种发现可能为将来BRCA1/2携带者卵巢癌风险个体化评估铺设道路。

研究者对特定癌症遗传倾向的理解从个体基因中迅速发生改变，通过对癌症特定基因的多元测试评估癌症风险。多元样板可以根据家庭特定癌症模式或者根据种族中常见的基因突变进行选择。随着测试技术复杂性的增加，结果的解释和潜在的癌症风险范围都不确定，遗传性癌症综合征存在的可能性需要评估，选择合适的试验或样板，解释结果，所有的讨论都明确认为患者评估的第一步是进行遗传咨询。

评估遗传性癌症综合征倾向是一个过程，这点很重要：

包括癌症遗传易感性存在可能性的评估，教育和咨询；

可能包括可触及肿块的评估，测试包括免疫组织化学法和微卫星的不稳定性；

由医生、遗传咨询师或其他肿瘤基因专业人员进行；

在适当的咨询和获得同意后，如果有必要可能包括生殖细胞系基因测试。

这个注解给内科医生和其他卫生专业人员提供了指导，来确定可能从乳腺、卵巢和子宫内膜癌的遗传易感倾向评估中受益的患者。

这些指导方针是通过SGO面对面会议和电话会议中整合而成的，通过SGO临床执业委员会不断更新的。指南表达了详细的文献综述，是由专家组成员，妇瘤科医生，妇产科医生，遗传咨询师，肿瘤科医生和其他妇瘤科专家共同编述而成。最终综述由临床执业委员会和出版集团委员会共同审核，出版前两者都提供了宝贵的反馈意见。

建议

考虑到临床护理对患者及其家庭的潜在影响，SGO建议具有癌症遗传倾向的个体应该进行基因咨询。如果满足如下列出标准的女性应该考虑进行HBOC的基因测试。

Ⅰ. 乳腺癌、卵巢/输卵管/腹膜癌基因测试标准

患癌人群：

高分级的上皮细胞卵巢/输卵管/腹膜癌

乳腺癌≤45岁

乳腺癌且有近亲属患乳腺癌年龄≤50岁或近亲属在任何年龄患有上皮细胞卵巢/输卵管/腹膜癌。

乳腺癌≤50岁且有一定家族史

乳腺癌且近亲属中有2个或以上在任何年龄患乳腺癌

乳腺癌且近亲属中有2个或者以上患有胰腺癌，侵袭性前列腺癌（格里森评分≥7）

两处原发性乳腺癌，初诊年龄在50岁之前

三阴性乳腺癌≤60岁

乳腺癌且为德系犹太人血统

胰腺癌且2个或以上近亲属患有乳腺癌、卵巢/输卵管/腹膜癌、胰腺癌或侵袭性前列腺癌（格里森评分≥7）

健康人群，但是：

一级亲属或者几个近亲属符合上述条件中的一条

近亲属已知携带突变的BRCA1或BRCA2

近亲属中有男性乳腺癌患者

Ⅱ. 林奇综合征基因检测标准

子宫内膜癌或直结肠癌患者，有微卫星不稳定性或DNA错配修复蛋白缺失的证据

一级亲属在60岁之前被诊断出患有子宫内膜癌或直结肠癌，或经系统临床筛查被认为有林奇综合征风险的患者

一级亲属或二级亲属已知存在错配修复基因突变

上文列出的具体标准通常可以识别达到这些妇科恶性肿瘤阈值的人群，一些没有达到上述其中一条具体标准的患者仍然可以从遗传性癌症倾向评估中获益。

可能保证癌症风险评估下限阈值的情况包括以下几点：

尽管存在家族突变倾向，由于家庭中女性亲属较少导致女性癌症代表性不足。

多个家庭成员年轻时进行过子宫切除或卵巢切除，这可能掩盖遗传性妇科癌症倾向。

家系中存在收养情况。

鉴于可用基因检测日益复杂，并且因为阳性结果的意义常常不是很清楚，阴性结果可能让人心存担忧，因此建议患者首先进行遗传咨询，以确定适当的测试方法。测试之后，专家对结果的解释和建议的治疗计划也同样重要。人们也认识到，专门的遗传咨询服务和/或 肿瘤遗传学专家对个体的评估在所有的地区都尚未实现。

在这种情况下，进行基因测试之前接受基因咨询的方法仍然是可取的，可能被咨询者并不是专业的遗传咨询师，但是在癌症基因咨询上接受了适当的培训。另外，随着技术的发展，一些远程医疗服务不断发展，可以通过电话提供遗传咨询服务。最新的研究表明，在所有主要结果上，电话咨询效果不次于面对面的咨询，这表明通过电话方式的咨询很有效，并且可以增加访问次数和降低成本。

癌症倾向的基因测试需要知情同意，应该包括测试前教育和就风险而言的咨询，测试的好处和局限性包括阳性结果和阴性结果的意义。

早期癌症诊断的时候可能在治疗计划（如乳腺癌治疗考虑双侧乳房切除术或卵巢癌中PARP的 临床试验）中允许使用遗传信息。检测前咨询还应该告知目前基因测试技术的局限性，包括假阴性结果的风险，以及不确定与意义不明变异基因的关系。考虑基因测 试的个人应该意识到潜在的基因测试风险，包括心理压力和家庭动力的改变。风险还包括潜在的健康保险歧视和就业歧视，但是目前尚无证据表明这些情况确实存 在。此外，反歧视法律并不完善，如下规定给予一定程度的保护，包括：

A．健康保险流通与责任法案（HIPAA，1996）明确说明遗传信息在缺乏当前疾病诊断时并不能成为已有疾病。

B． 2000年2月颁布第13145号行政令禁止歧视基于遗传信息的就业者，禁止被联邦政府雇佣的机构获得现有员工和求职者的遗传信息。

C． 2008年5月21日的基因歧视法案，禁止全球团体医疗保险基于某种疾病的遗传易感性向将来容易患上这种疾病的人群收取高额保费。

与HBOC相比，林奇基因评估可能首先通过肿瘤测试投入使用。四种最常见的错配修复蛋白的免疫组织化学是一种相当便宜的测试，大多数的病理实验室都可以使用。错配基因蛋白的丢失可以直接针对生殖细胞系基因测试。微卫星不稳定测试包括比较潜在的与肿瘤相关的林奇综合征患者的正常组织和肿瘤组织的区别。

检测后的咨询应该包括减少风险策略的教育。个人基因测试应该由具备充足知识和进行过相关培训癌症遗传专家执行，这样可以为病人提供充分的咨询。应该注意的是，当评估一个家庭可能遗传的有害突变时，最有效的方法是从一个受累者开始测试。要记住家庭史随时间而变化，应定期重新评估，这点也很重要。

即使在HBOC或林奇综合征癌症遗传易感性的家庭里，21岁以下的女性患乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和结肠癌的风险非常低，在这个年龄段的女性很少发现与这些综合征相关的突变。因此，鉴于基因测试的潜在阴性结果，SGO不建议21岁以下有HBOC或林奇综合征家族史的女性进行的基因测试。

NCCN建议应该从20-25岁开始，或者HLH1/MSH2突变导致早期癌症的前2-5年进行结肠镜检查，因此有些情况下测试的适当年龄可能是20岁。虽然基因测试的结果对患者亲属可能具有重要意义，但是医生的主要责任是对患者个人的保健护理。然而应当鼓励患者并且提供资源，来帮助他们与这些信息能够提供重要指导的家庭成员共享基因测试结果。