全面解析：流感侵入人体全流程

研究显示，我国因流感引起的全因超额死亡率为6.9/10万～17.2/10万，每年约有9.6万～24.0万全因超额死亡病例可直接或间接归因于流感[1]；2010-2015年中国平均每年有88100例流感相关呼吸系统疾病超额死亡，占所有呼吸系统疾病死亡人数的8.2 %[2]。

流感病毒是直径为80～120nm的球形或丝状的单股负链分节段RNA病毒，属正黏病毒科，其基因组包括8个独立的RNA片段，其中第5片段编码核蛋白（nucleoprotein，NP）参与病毒的装配和RNA的合成，第7片段编码基质蛋白（matrix protein，MP）中的M1能维持病毒的形态，是病毒的主要结构蛋白，其与NP是病毒分型的依据。根据NP和MP的抗原性差异，流感病毒可以分为甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒及丁型流感病毒4类。

当流感病毒感染后，患者呼吸道分泌物中存在大量的流感病毒颗粒，并在打喷嚏、咳嗽时候通过飞沫传播。除此之外，流感病毒也可通过口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播。其中，引起流行性感冒大流行的主要病原体——甲型流感病毒通过人类呼吸道中的SAα2-6唾液酸受体感染宿主，而由于病毒结合受体存在差异，其病毒属中的禽流感病毒（avian influenza virus，AIV）则通过结合禽类胃肠道上的SAα2-3唾液酸受体以此实现宿主间的传播。

流感病毒表面的第4片段编码血凝素（hemagglutinin，HA），介导受体结合和膜融合，是流感病毒的主要免疫原性蛋白，第6片段编码神经氨酸酶（neuraminidase，NA），可以清除细胞表面的唾液酸，防止病毒粒子聚集，促进病毒的释放。HA和NA均有助于流感病毒的传播、增殖，且极易发生基因重组，增强病毒的致病性。HA能够识别宿主细胞表面的SA受体并与其结合，通过胞吞作用进入细胞内，促进M2离子通道的形成，而M2可促进病毒粒子进入宿主细胞核进行复制。

同时，NA有助于新形成的病毒颗粒被释放，病毒即是以这种方式在细胞间传播。HA还含有对B淋巴细胞产生中和抗体起关键作用的抗原决定簇，因此HA的表位是影响病毒突变和重组机制的主要决定因素，其高变异性使病毒能够逃避宿主的免疫监视。HA能够迅速活化蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），有利于病毒的侵入复制，并通过PKC—Ot的活化和核蛋白输出进一步激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路，使核输出更为有效，进一步促进病毒的复制。

除此之外，非结构蛋白NS1和NEP/NS2的存在为病毒在宿主体内复制定植创造了基础条件，其中NS1能对抗宿主天然免疫反应，抑制干扰素产生；NEP/NS2则参与拮抗宿主抗病毒反应。

在免疫应答初期，细胞因子帮助宿主抵抗病毒感染，然而长期的持续感染会导致相关信号通路被激活，引起多种炎症因子级联放大，形成细胞因子风暴，从而导致急性肺损伤。病毒的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），包括Toll样受体（Toll like receptor，TLR）、RIG-I样受体（RIG-I like receptor，RLR）和NOD样受体（NOD like receptor，NLR）等，是抑制重症感染诱发免疫性病理损伤及研究非特异性免疫应答的重要靶点，流感病毒通过操纵这些信号分子可以有效使被感染宿主致病。TLR是病原体的主要传感器，TLR3介导病毒dsRNA的识别，TLR4介导急性肺损伤，高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）识别TLR4后活化核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）产生干扰素（interferon，IFN），可导致重症肺炎。TLR7/8介导病毒ssRNA的识别，激活NF-κB，促进多种炎性细胞因子的分泌。NLR能诱导产生多种细胞因子，但过度活化会导致免疫损伤，如NLRP3过度活化可导致非致命性流感病毒感染中的严重肺损伤。除此之外，流感病毒能够激活p53，抑制干扰素诱导的跨膜蛋白，维持病毒的传染性，并可促进病毒繁殖[3]。

流感病毒表面的NA能促进成熟病毒颗粒脱落传播，神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors，NAIS）如奥司他韦可以与NA特异性结合，从而抑制病毒的传播、释放。帕拉米韦氯化钠注射液是我国首个静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，对于那些流感重症患者、无法接受吸入或口服神经氨酸酶抑制剂的患者和对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳或产生耐药的患者提供了新的治疗选择。且对儿童和成人均有效，比口服奥司他韦能够更有效地缩短退烧时间，但可能会与其他 NAIS相互耐药，且对奥司他韦耐药的患者疗效不理想；血凝素抑制剂阿比多尔（arbidol，ARB）通过激活体内2，5－寡聚腺苷酸合成酶（抗病毒蛋白） ，特异性抑制病毒脂质囊膜与细胞膜接触、黏附及融合，并阻断病毒基因穿入细胞核，从而抑制DNA和ＲNA合成，还可诱导IFN产生，具有免疫调节作用。

随着NAIS耐药病例日益增多，基于不同机制的新型抗病毒药物被研发出来，如特异性Cap核酸内切酶抑制剂——玛巴洛沙韦，该药抑制流感病毒从宿主细胞中获得宿主mRNA5’端的CAP结构，从而特异性地抑制流感病毒mMRA转录，具有强效抗甲型和乙型流感病毒的作用[4]。研究显示，相较于奥司他韦，流感病毒滴度在治疗后第2、3天明显降低，排毒持续时间显著减少[4]。同时玛巴洛沙韦仅需口服1次即可达到抗病毒效果，与其他抗病毒药物相比，可以明显提高患者用药依从性。

参考文献：

[1]  李文娟, 王大燕. 我国流感疾病负担相关研究进展[J]. 中国人兽共患病学报, 2019, 35(10):6.

[2]  Li L ,  Yl B ,  Peng W A , et al. Influenza-associated excess respiratory mortality in China, 2010–15: a population-based study - ScienceDirect[J]. The Lancet Public Health, 2019.

[3]  马洲、关明、邢志芳、曹国君. 流感病毒研究现状与进展[J]. 检验医学, 2020, 35(12):5.

[4]  Noshi T ,  Kitano M ,  Taniguchi K , et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit[J]. Antiviral Research, 2018, 160.

[5]  https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20130406145501155.html

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