CIRCULATION：肠道中的链球菌物种丰度与亚临床冠状动脉粥样硬化有关

动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）引起导致死亡和残疾的主要原因胃肠道微生物群落，也被称为肠道微生物群，被假设通过3种潜在机制影响动脉粥样硬化的进展。

首先，微生物代谢物会干扰宿主代谢，包括脂质代谢。肠道微生物群的组成与代谢紊乱（如肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病）有关，尽管因果关系和方向尚不清楚其次，活细菌或细菌结构成分（如内毒素）易位进入血流可导致低度全身性炎症，从而加剧动脉粥样硬化过程。

在动脉粥样硬化斑块内发现细菌DNA，提出细菌可能直接感染斑块并加速动脉粥样硬化进展症状性冠状动脉粥样硬化疾病的病例对照研究已经确定了500种肠道物种丰度的差异。然而，由于患者和对照组在治疗和生活方式因素上的差异，使得这些研究容易产生偏倚。因此，在包含代谢和炎症生物标志物的大型人群样本中对没有明显冠状动脉疾病的个体进行研究是有必要的。

最近的研究表明，口腔微生物通常会传播到肠道，表明肠道和口腔微生物群是相互联系的，而不是两个独立的微生物群落。据报道，龋齿的致病物种、牙菌斑寄生细菌和心内膜炎相关物种，包括翠绿菌群链球菌(VGS)的物种，传播率很高。

此外，在口腔、粪便样本和颈动脉粥样硬化斑块中发现的细小杆菌和链球菌等口腔细菌也有重叠的报道鉴于牙齿健康与内皮功能障碍和动脉粥样硬化疾病之间的关系，肠道可能是口腔致病菌进入血液的生态位或进入途径。然而，很少有研究评估动脉粥样硬化相关肠道物种与口腔微生物组的关系。

为了避免以往研究的局限性，并深入了解肠道微生物群与动脉粥样硬化的关系，2023年7月12日发表在CIRCULATION的文章，确定肠道微生物群与来自SCAPIS(瑞典心肺生物成像研究)的大量中年参与者的亚临床冠状动脉粥样硬化的计算机断层扫描测量之间的关联。研究人员进一步评估了动脉粥样硬化相关肠道细菌种类与炎症和感染的生物标志物、血浆代谢物以及口腔中相应细菌种类的丰度之间的关系。

总体研究设计流程图

研究人员在基于人群的SCAPIS（瑞典心肺生物图像研究）中对8973名无明显动脉粥样硬化疾病的参与者（50 - 65岁）进行了横断面研究。冠状动脉粥样硬化采用冠状动脉钙化评分和冠状动脉ct血管造影。通过粪便散弹枪宏基因组测序评估肠道微生物群物种丰度和功能潜力，并通过调整心血管危险因素的多变量回归模型评估与冠状动脉粥样硬化的相关性。相关物种被评估与炎症标志物、代谢物和唾液中相应物种的关联。

研究结果显示，研究样本的平均年龄为57.4岁，其中53.7%为女性。40.3%的患者有冠状动脉钙化，5.4%的患者至少有1处狭窄，50%闭塞。64种与冠状动脉钙评分相关，独立于心血管危险因素，其中与血管链球菌和口下链球菌相关性最强（P< 1×10-5）。基于冠状动脉计算机断层造影的测量结果大致相似。

在64个菌种中，19个菌种（包括链球菌和其他常见于口腔的菌种）与高敏感性c反应蛋白血浆浓度有关，16个菌种与中性粒细胞计数有关。口腔中常见的肠道微生物种类与血浆丙酸吲哚呈负相关，与血浆次级胆汁酸和丙酸咪唑呈正相关。在Malmö后代牙科研究中，包括3种链球菌在内的5种细菌与唾液中的同一种细菌相关，并与较差的牙齿健康有关。硝酸异化还原、厌氧脂肪酸β-氧化和氨基酸降解的微生物功能电位与冠状动脉钙评分相关。

研究中所调查物种的枝状图

基于图像的冠状动脉粥样硬化的详细测量和无早期心血管疾病的大型人群SCAPIS队列中肠道微生物组的鸟枪宏基因组学的深入表征被用于鉴定64种与CACS相关的独立于危险因素的物种。其中一些细菌与炎症和感染的循环标志物有关，也与唾液样本中相应的细菌种类有关，而这些细菌又与口腔健康状况恶化有关。

本研究存在一定的局限性。首先，尽管本文的队列比之前分析的至少大7倍，但很少有参与者有高水平的亚临床动脉粥样硬化，这降低了统计效力。其次，整个胃肠道的微生物组成变化很大。粪便样本中含有来自远端结肠的微生物种群，而来自其他部位（如小肠）的微生物种群较少。因此无法确定在粪便样本中没有很好代表的物种的关联。

第三，本研究没有考虑细菌种类之间的不同相互作用，如协同作用与冠状动脉粥样硬化的关系。第四，横断面研究设计限制了因果推理。最后，关于抗生素治疗的数据不包括住院治疗中提供的抗生素；然而，在这个年龄组中，预计不会有大量住院治疗的患者。

在未来的研究中，应该使用不同的因果推理方法来确定所鉴定的物种是否与动脉粥样硬化的发展有因果关系。通过结合基于大量人群的队列研究和影像学评估亚临床冠状动脉粥样硬化的数据，发现肠道中几种物种的丰度与冠状动脉粥样硬化、炎症生物标志物及其口腔对应物相关。如果是因果关系，这些物种可能通过直接感染或改变宿主代谢而导致动脉粥样硬化。未来的研究将表明这些物种是否可以用作潜在的生物标志物或治疗靶点。

原文出处:

Sayols-Baixeras, S.;  Dekkers, K. F.;  Baldanzi, G.;  Jönsson, D.;  Hammar, U.;  Lin, Y.-T.;  Ahmad, S.;  Nguyen, D.;  Varotsis, G.;  Pita, S.;  Nielsen, N.;  Eklund, A. C.;  Holm, J. B.;  Nielsen, H. B.;  Ericson, U.;  Brunkwall, L.;  Ottosson, F.;  Larsson, A.;  Ericson, D.;  Klinge, B.;  Nilsson, P. M.;  Malinovschi, A.;  Lind, L.;  Bergström, G.;  Sundström, J.;  Ärnlöv, J.;  Engström, G.;  Smith, J. G.;  Orho-Melander, M.; Fall, T., <i>Streptococcus</i> Species Abundance in the Gut Is Linked to Subclinical Coronary Atherosclerosis in 8973 Participants From the SCAPIS Cohort. Circulation 0 (0).