盘点：1月PNAS杂志亮点研究汇总
2017-02-19 MedSci MedSci原创
PNAS是《美国科学院院报》是美国国家科学院的院刊，是公认的世界四大名刊（Cell，Nature，Science，PNAS）之一，PNAS提供具有高水平的前沿研究报告、学术评论、学科回顾及前瞻、学术论文以及美国国家科学学会学术动态的报道。本文小编就为大家整理发表在PNAS上的重量级研究，与大家分享。【1】PNAS：高尔基体异常是神经退行性病变关键原因之一 中国科学院遗传与发育生物学研
PNAS是《美国科学院院报》是美国国家科学院的院刊，是公认的世界四大名刊（Cell，Nature，Science，PNAS）之一，PNAS提供具有高水平的前沿研究报告、学术评论、学科回顾及前瞻、学术论文以及美国国家科学学会学术动态的报道。本文小编就为大家整理发表在PNAS上的重量级研究，与大家分享。
中国科学院遗传与发育生物学研究所鲍时来研究组为了揭示高尔基体高级结构的生理学功能，构建了全身和多个器官特异性敲除高尔基体基质蛋白GM130基因的小鼠，发现在神经细胞特异性敲除GM130破坏高尔基体高级结构，导致小鼠发育迟缓，并出现退行性的运动障碍；而且发现这种退行性运动障碍是由于浦肯野细胞的进行性死亡，小脑渐渐萎缩等神经系统缺陷导致的；GM130缺失虽然在发育早期不影响高尔基体在浦肯野细胞中的极性形成，但是由于阻碍了高尔基体与中心体的连接，使得发育后期高尔基体极性分布的维持能力丧失，降低了细胞内的物质运输功能，从而导致神经元的退行性病变。
该研究首次证明了高尔基体的结构和功能的紊乱是神经退行性疾病发生的重要起因，并解释了当年高尔基能够在浦肯野细胞中发现高尔基体的原因。
该研究于2016年12月27日在线发表于《美国科学院院刊》（PNAS，DOI:10.1073/pnas.1608576114），并作为封面文章于2017年1月10日正式发表。鲍时来研究组的博士生刘春宜为该文第一作者，助理研究员梅玫和博士李秋伶是该论文的共同第一作者。英国曼彻斯特大学教授Martin Lowe和中科院动物研究所研究员高飞参与了其中的研究工作。该研究工作得到了国家自然科学基金委、中科院和英国生物技术和生物科学研究委员会(BBSRC)的资助。
甲型肝炎病毒（HAV）是一种古老的和无处不在的病原体，存在于灵长类动物和小型哺乳动物中。它是一种小核糖核酸病毒，具有许多明显的特点：在血液中它被发现处于一种包膜的形式，但是作为一个裸露的、无囊膜的颗粒经由粪便排出；它在基因组序列中具有一个低G/C比值和一个强大的密码子偏好；它在组织培养中生长不良；它具有一个67残基的VP1（VP1-2A或VPX）羧基末端延伸，这对于病毒的装配是非常重要的；它有一个很短的、非酰化的VP4（约23残基）。因其独特的性质，HAV仍然是神秘的，并在小核糖核酸病毒外围占据一定的进化地位。
该研究小组此前解析了无囊膜HAV的晶体结构，没有发现“有沟槽环绕在肠病毒的五倍轴，并常常是受体结合的位点”的线索。事实上，该结构没有提供关于“T细胞免疫球蛋白和黏蛋白1（TIM-1）可能会连接”的线索。此外，病毒衣壳没有包含口袋因子，并能承受非常高的温度和较低的pH值，从而表明有着不同于肠道病毒的脱壳机理；HAV颗粒加热，不会使病毒转变成一个膨胀状态。
一个HAV–TIM-1复合物的结构表征，可能阐明细胞进入机制，但由于TIM-1的低亲和力，难以得到同质的复合制剂，从而提出了这个挑战。然而，我们已经知道，中和抗体（NAbs）可通过某种机制抵御病毒感染，包括阻断向细胞受体的附着、overstabilizing病毒、防止病毒基因组的释放或物理破坏病毒。因此，具有这种抗体的病毒复合物的结构解析，可以帮助我们阐明这些潜在的生物学功能。
在这项研究中，作者报道了一个强有力的HAV特异性单克隆抗体——R10，其能够通过阻断到宿主细胞的附着，中和HAV感染。HAV完整的和空的颗粒以及具有R10 Fab的HAV复合物的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了抗体结合的原子级细节，并指出了五节聚化物界面上的一个受体识别位点。这些结果，加上研究人员观察到的“R10 Fab可破坏衣壳”，表明可使用模拟受体机制来中和病毒感染，从而提供了新的治疗干预机会。
利用一种高级PCR技术分析循环肿瘤细胞或可大大提高对早期阶段癌症的诊断能力。在这篇发表在国际学术期刊PNAS上的文章中，来自麻省总医院癌症中心的研究人员详细描述了如何将他们开发的CTC-iChip技术与基于RNA的数字PCR技术结合在一起提高对肝细胞癌（HCC）病人血液中循环肿瘤细胞的检测。
通过对一小组病人进行跟踪观察，研究人员发现CTC指数可以用来监测治疗应答情况。为了确定CTC指数是否可以改善AFP筛选结果的不足，研究人员利用这两种方法对15名新诊断病人的血液样本进行了分析，结果表明CTC指数，AFP以及两种方法结合可以对67%的病人进行阳性诊断，只有三分之一的病人没有被诊断出来。
研究人员表示，将基于CTC的数字PCR技术应用于HCC筛选还存在一些障碍，但是他们相信这些困难都可以克服。他们也指出还需要在大规模试验中进一步研究证实这种方法的检测效果，增加HCC相关RNA转录本的数量以提高诊断准确性。
来自华盛顿大学医学院的研究人员通过对利什曼病进行研究，为长期感染与长期免疫之间存在的看似矛盾的联系找到了一个解释。这种热带疾病每年杀死数万人。通过持续提醒免疫系统引起利什曼病的寄生虫长什么样子，持续感染能够让免疫系统保持警觉，对抗新的入侵者。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。
研究发现大多数寄生虫居住在能够杀死它们的免疫细胞中，尽管居住的环境很危险但是这些寄生虫的形状和尺寸仍然看起来很正常。除此之外寄生虫还会进行扩增，而寄生虫的总数会维持在一个稳定的水平。
寄居着寄生虫的免疫细胞主要负责杀死病原体，激活更强的免疫应答。研究人员认为正是寄生虫持续扩增以及被免疫细胞杀伤的过程导致了与持续感染相关的长期免疫，这也解释了为何病人再次碰到相同病原体不会出现疾病症状。
这些发现表明持续感染除了会造成一些危险，也会带来一些好处。想要开发可以诱发长期免疫的疫苗可能需要既能持续存在又不会使人致病的活疫苗。
近日，发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的一项最新研究报告中，来自巴塞尔大学等机构的研究人员通过研究阐明了自身免疫疾病和感染性疾病之间的可能性关联，研究者发现，当机体免疫细胞吸收来自病原细胞的特定蛋白时就会导致某种“错误”发生。
这项研究中，研究人员利用实验检测了一种假设，来调查机体免疫细胞识别附近细胞表面特殊蛋白质的能力，同时还检测了免疫细胞捕获细胞膜中蛋白质的能力；在某些特定的情况下，当免疫细胞摄入这些蛋白时就会导致错误发生。研究者假设认为，免疫B细胞不仅能够捕获具有特异性地流感病毒蛋白，还能够捕获很少量的其它邻居细胞的膜蛋白，比如我们所熟知的自身抗原，其就起源于中枢神经系统中细胞的细胞膜，而机体对膜蛋白的免疫反应会诱发动物模型大脑的自身免疫炎性反应，同时还会诱发人类机体出现类似的炎症。
当B细胞同掺入流感病毒蛋白与膜蛋白的细胞进行培养时不仅能够激活其它免疫细胞（尤其是特殊的T细胞）来抵御病毒，还能够激活T细胞识别自身的细胞的膜蛋白，从而诱发大脑中自身免疫炎性的发生，因此，病毒感染常常会通过引发B细胞摄入蛋白的错误，进而诱发自动攻击T细胞的激活。
当研究人员利用遗传修饰小鼠机体的细胞进行研究时发现了上述机制，下一步他们还将继续深入研究来研究是否相似的错误会在人类机体B细胞摄入蛋白时出现，研究者想通过研究阐明是否在特定情况下，动物机体的病毒感染会引发大脑中自身免疫炎性疾病的发生。
据科学家报道一种天然化合物能够通过阻断导致帕金森病的分子途径从而抑制毒性物质的产生。这些初步研究结果表明这种叫做角鲨胺的化合物有望得到多种途径开发用于治疗帕金森病。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。
研究人员在细胞和线虫模型上检测了角鲨胺的作用。在正常情况下，α-突触核蛋白能够帮助神经化学信号在神经元之间进行有效传递，但是当这种蛋白发生功能失调开始聚集成块就会形成毒性颗粒损伤脑细胞。研究人员发现角鲨胺能够通过竞争结合突触小泡上的α-突触核蛋白结合位点阻止这种蛋白的异常聚集，借助这种替换方式，角鲨胺可以显著降低毒性颗粒的形成速率。研究人员还发现角鲨胺能够抑制这些毒性颗粒的毒性作用。
这些结果表明角鲨胺或可用于帕金森病的治疗，至少可以改善帕金森病的症状。不过还需要进一步的研究确定角鲨胺究竟能带来什么样的作用，目前也仍然不清楚角鲨胺能否到达帕金森病发生的主要脑部区域。研究人员计划在美国进行一项利用角鲨胺治疗帕金森病的临床试验。
近日，一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自马里兰大学医学院的研究人员通过研究首次在寨卡病毒中鉴别出了让病毒变得具有杀伤性的关键蛋白质，文章中研究人员也首次对寨卡病毒的基因组进行了深入分析。研究者Richard Zhao教授说道，该病毒的作用机制一直是个谜，本文研究为我们深入阐明寨卡病毒影响细胞的分子机制提供了新的线索，当然对于后期开发新型疗法也至关重要。
研究者Zhao是利用裂殖酵母模型来研究HIV以及大麦黄矮病毒的先驱科学家，因此他对裂殖酵母非常熟悉；在这项研究中，研究者对寨卡病毒的14种蛋白和小型肽类进行分离，随后将酵母细胞暴露于每一种蛋白中，来观察细胞的变化，研究者发现，其中有7种蛋白能够以特殊的方式损伤酵母细胞，抑制细胞的生长并且杀灭酵母。
当然研究者的研究并不止步于此，他们还希望后期继续对寨卡病毒进行大量工作，他们希望通过研究理解上述新发现的7种蛋白质在人类机体中的作用机制，目前研究者正在进行初期研究来阐明寨卡病毒同大鼠和人类细胞的相互作用，后期他们希望通过联合研究阐明寨卡病毒感染机体的更多分子机理。
一项新的研究揭示出一种保守性的酶组分Zf-GRF结构域的功能。它是DNA修复过程期间操纵DNA所必需的一种关键性的分子组分。
一种特异性的被称作Zf-GRF结构域的蛋白结构是APE2（一种DNA修复与DNA损伤反应酶）的一种神秘的组分，并且也经常存在于许多其他的DNA维护分子中。这种新的研究发现表明Zf-GRF发挥着一种至关重要的DNA结合功能，协助酶与单链DNA正确地对齐。相关研究结果于2016年12月27日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“APE2 Zf-GRF facilitates 3′-5′ resection of DNA damage following oxidative stress”。
美国国家卫生研究院下属国家环境健康科学研究所基因组完整性与结构生物学实验室科学家R. Scott Williams注意到，Zf-GRF结构的普遍性和统一性是可以解释的，这是因为这种分子组分在控制酶活性中发挥着一种非常有用的和关键性的作用。APE2的DNA加工活性是激活“细胞检查点”所必需的：当检测到DNA损伤时，细胞检查点就会发出警报，有助阻止进一步的损伤发生，从而使得细胞有机会修复这些有害的损伤。如果保持在一种不加修复和不发出警报的状态，那么这种DNA氧化损伤是癌症发展和其他疾病的一种重要的推手。
一旦进行性接触，AIDS病毒就会克服多种屏障寻找正确的靶向细胞并且建立新型感染，病毒往往会横穿生殖道粘膜，强行通过紧密组装的上皮细胞最终实现入侵机体的目的，但在病毒感染机体时它们往往需要克服机体的免疫警钟—1型干扰素，实际上据很多研究结果表明，在1000例无防护的性接触个体中，仅会有1人最终成功感染HIV-1。
来自宾夕法尼亚大学的研究人员Beatrice Hahn博士指出，这些病毒的特殊之处到底在哪里呢？人类机体拥有强大的保护性屏障能够有效阻挡HIV的感染。这项研究刊登于国际杂志PNAS上，文章中研究者通过研究检测了HIV-1毒株如何成功穿过机体生殖道粘膜从而成功感染机体，研究者对8名HIV-1慢性感染者及其匹配接受者机体的血液和生殖道分泌物的病毒进行分离和检测，结果鉴别出了携带特定生物特性的HIV-1毒株亚群，这些特性能够帮助HIV-1有效建立新型感染。
研究表明，在面对潜在的先天性免疫反应时，有选择性地针对粘膜瓶颈的HIV-1就能够有效复制和扩散，尽管机体存在应对感染的很多屏障，但理解介导传播的病毒特性对于科学家们开发抵御HIV-1的新型疫苗提供了新的线索和希望，目前研究者仍然并不清楚哪种病毒基因产物能够介导HIV-1对干扰素产生耐受性，下一步研究人员将通过更为深入的研究来寻找开发AIDS新型疗法的靶点。
美国研究人员在新一期《国家科学院院刊》上报告说，他们初步鉴定出了寨卡病毒的7个致病蛋白。这是科学界首次发现可能导致小头症和格林—巴利综合征的关键蛋白。
“人们已经知道寨卡病毒是引起小头症和格林—巴利综合征的元凶，但没有人知道究竟哪些病毒蛋白引起这些症状。”负责研究的马里兰大学教授赵玉琪对新华社记者说，“我们的研究提供了一个初步答案，这对寨卡药物和疫苗的设计开发具有一定的指导意义。” 过去20年中，赵玉琪一直利用裂殖酵母研究包括艾滋病病毒在内的多种病毒。裂殖酵母最初被非洲人用来酿制啤酒，近几十年来被广泛用于细胞生物学的研究。
在新研究中，赵玉琪等人首先从寨卡病毒中分离出14个蛋白，然后把裂殖酵母分别暴露于这14个蛋白的环境中，观察细胞的反应。
研究显示，在这些蛋白中，有7种蛋白具有细胞毒性效应，会抑制细胞生长、影响细胞周期调控或引起细胞凋亡等。这说明小头症或格林—巴利综合征可能就是由这7个蛋白引起，但究竟哪个蛋白是罪魁祸首尚需继续研究。
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