Neurology：Abeta阳性个体中，CSF中GAP-43和认知能力下降和未来痴呆相关

淀粉样β（Aβ）斑块和神经纤维缠结（NFT）的积累以及突触丧失和神经变性是阿尔茨海默病（AD）病理生理学的基本特征。众所周知，tau和Aβ的聚集对突触的完整性产生了脆弱的影响，而突触丧失和/或突触变性被认为比AD的其他病理特征更接近于认知能力的下降。尽管突触变性和丧失是AD病理生理过程的核心特征，但在疾病发展过程中突触功能障碍出现的时间并不明显。与AD的突触缺失一起，许多突触蛋白也被发现在海马和新皮层中水平下降，这些区域受到AD病理生理学的影响。近年来，脑脊液（CSF）突触生物标志物，如神经粒蛋白、生长相关蛋白43（GAP-43）、SNAP-25和突触标记蛋白在AD和前驱AD患者中明显增加。此外，突触后标志物neurogranin的高水平与轻度认知障碍（MCI）患者未来的认知能力下降相关，进一步表明CSF突触生物标志物表明已知发生在AD的突触损失和退化。

图1： 论文封面图

生长相关蛋白43（GAP-43），即神经调节蛋白，是一种突触前蛋白，与神经元的生长、轴突引导和突触可塑性有很大关系。GAP-43在突触发生和神经元发育过程中高度表达，随后在成年人类大脑的海马和联想皮质中表达。具体到AD病理学，定量的神经病理学分析显示，GAP-43在额叶皮层的浓度下降，在海马的亚场区域改变，这是已知的受AD早期Aβ斑块、NFT、神经元和突触变性影响的脑区。早期的研究显示，在MCI和AD痴呆中，CSF的GAP-43水平增加，这也与tau病理学和淀粉样蛋白病理学有关。CSF GAP-43已被证明有潜力作为AD突触功能障碍的候选生物标志物，尽管评估GAP-43预测认知能力下降和转化为AD痴呆的预后潜力的大型研究是有限的。

在本研究中，哥德堡大学的Annika .hrfelt等人，利用多中心阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）队列的数据，进一步调查了CSF GAP-43与AD病理生理学生物标志物之间的横断面和纵向联系。此外，他们还评估了CSF GAP-43是如何随时间变化的，以及它对认知能力下降和临床进展到痴呆的预测程度。

在这项回顾性研究中，他们使用内部ELISA方法对阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）队列的参与者进行了GAP-43的测量，并对各组之间的水平进行了横断面和纵向的比较。线性回归模型测试了经年龄、性别和诊断调整的AD生物标志物（Aβ和tau病理学、神经变性和认知）之间的关联。

线性混合效应模型（LME）评估了基线GAP-43如何预测大脑代谢低下、萎缩和认知能力随时间的下降。Cox比例危险回归模型测试了基线的GAP-43水平和Aβ状态如何随着时间的推移增加进展为AD痴呆的风险。

该研究包括来自ADNI队列的786名参与者，他们被进一步分为认知无障碍（CU）Aβ阴性（nCU-=197）；CU Aβ阳性（nCU+=55），轻度认知障碍（MCI）Aβ阴性（nMCI-=228），MCI Aβ阳性（nMCI+=193）和AD痴呆Aβ阳性（nAD=113）。

图2：论文结果图

与Aβ阴性参与者相比，Aβ阳性参与者的CSF GAP-43水平增加，与认知状态无关。在Aβ阳性的参与者中，与GAP-43水平低的参与者相比，基线GAP-43水平高会导致更糟糕的大脑代谢衰退（P=0.01），更糟糕的大脑萎缩（P=8.8x10-27）以及更糟糕的MMSE评分（P=0.03）。

同样，基线GAP-43高的Aβ阳性参与者转化为AD痴呆的风险最高（危险比[HR=8.56，95%CI，4.94-14.80，P=1.5x10-14]）。尽管与Aβ病理学有显著关联，但CSF tTau和P-Tau对GAP43的影响大小比Aβ PET更大。

该研究的重要意义在于发现了：CSF GAP-43的高基线水平与Aβ阳性者的病情进展有关，其神经退行性过程更具侵略性，认知能力下降的速度更快，转化为痴呆的风险更大。

原文出处：
Öhrfelt A, Benedet AL, Ashton NJ, et al. Association of CSF GAP-43 With the Rate of Cognitive Decline and Progression to Dementia in Amyloid-Positive Individuals. Published online 2022:29.