Sci Adv：上海交通大学刘永忠团队研究表明Syndecan-1抑制促进抗肿瘤免疫反应并促进抗PD1检查点免疫治疗的疗效
2024-11-01 iNature iNature 发表于上海
该研究表明，syndecan-1(SDC1)在调节T细胞介导的肿瘤生长控制中起着关键作用。
肿瘤细胞源事件会阻止有效的抗肿瘤免疫反应，并限制抗PD1检查点免疫疗法的应用。 2024年9月11日，上海交通大学刘永忠通讯在Science Advances 在线发表题为“Syndecan-1 inhibition promotes antitumor immune response and facilitates the efficacy of anti-PD1 checkpoint immunotherapy”的研究论文。该研究表明，syndecan-1(SDC1)在调节T细胞介导的肿瘤生长控制中起着关键作用。 SDC1抑制会增加CD8+T细胞渗透到肿瘤中并触发CD8+T细胞介导的肿瘤生长控制，同时伴有祖细胞耗竭和效应样CD8+T细胞比例增加。SDC1缺乏会改变肿瘤细胞中的多种信号传导事件，包括增强的IFN-γ-STAT1信号传导，并增强抗原呈递和对T细胞介导的细胞毒性的敏感性。SDC1的组合抑制显着增强了抗PD1在抑制肿瘤生长方面的治疗效果。一致地，这些发现得到了来自人类肿瘤的数据的支持，表明SDC1表达与肿瘤组织中的T细胞存在和对免疫检查点阻断疗法的反应呈负相关。作者的研究结果表明SDC1抑制抗肿瘤免疫，而针对SDC1可能促进抗PD1反应以进行癌症治疗。
免疫疗法已成为癌症治疗的突破之一。目前大多数免疫调节疗法都集中在释放抗肿瘤效应CD8+T细胞反应上，而免疫检查点阻断(ICB)取得了重大成功。然而，只有一小部分患者对治疗有反应并获得持续反应。因此，迫切需要探索肿瘤对ICB的耐药机制，以确定有效的靶点并制定有效的免疫治疗组合策略。
积累的研究表明，多种肿瘤细胞内在和肿瘤细胞外在机制导致了对ICB的耐药性。癌细胞内在机制包括肿瘤基因缺陷、致癌信号通路异常、主要组织相容性复合体I类(MHC-I)的丢失、新抗原表达降低以及抑制性检查点分子的上调。癌细胞外在机制包括抗肿瘤免疫细胞的聚集不良和功能障碍、免疫抑制细胞的浸润和抑制功能增加、血管异常、代谢状态和其他生物事件。肿瘤细胞内在事件通常被视为与癌细胞外在改变有因果关系的决定因素。
靶向肿瘤细胞衍生的SDC1诱导CD8+T细胞依赖性肿瘤生长抑制（图源自Science Advances ）
Syndecan-1(SDC1；也称为CD138)是一种基质结合受体，属于硫酸肝素蛋白聚糖家族，主要在上皮细胞和浆细胞中表达。它与一组蛋白质结合并调节多种细胞粘附分子和生长因子的活性，从而在炎症疾病和癌症中发挥重要作用。与野生型对照相比，在小鼠过敏模型（迟发型超敏反应）和葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎模型中，Sdc1缺陷小鼠的白细胞募集增加，细胞因子和趋化因子表达增加。此外，SDC1有助于肿瘤的发生、生长和转移。例如，SDC1对Wnt-1诱发的小鼠乳腺肿瘤发生至关重要，并且是胰腺导管腺癌(PDAC)微胞饮作用所必需的。此外，研究发现，乳腺癌成纤维细胞中的SDC1表达是平行胶原纤维的组织和细胞外基质(ECM)结构的组装所必需的。然而，肿瘤细胞SDC1是否有助于免疫逃避和ICB抗性仍不清楚。
在这项研究中，作者揭示了肿瘤细胞衍生的SDC1在阻碍免疫浸润和调节T细胞介导的肿瘤生长控制中的作用。作者发现SDC1的缺失增加了CD8+T细胞的积累并改变了肿瘤中的CD8+细胞状态。此外，SDC1的消融增加了肿瘤细胞中IFN信号传导、MHC-I表达和抗原呈递的强度，并提高了它们对细胞毒性CD8+T细胞的敏感性。抑制SDC1会增强对抗程序性细胞死亡蛋白1(PD1)治疗的免疫反应。总的来说，作者将SDC1确定为肿瘤免疫的调节剂和癌症免疫治疗的候选靶点。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi7764
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多种肿瘤细胞内在和肿瘤细胞外在机制导致了对ICB的耐药性
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