南昌大学辛洪波教授等《Small》：构建新型超小铜基纳米酶治疗肝脏缺血再灌注损伤

研究背景介绍

肝脏缺血再灌注损伤（Hepatic ischemia reperfusion injury, IRI）是肝移植和肝切除等终末期肝病手术过程中发生的一种严重并发症，容易导致急性肝损伤、肝衰竭甚至患者死亡。肝脏缺血再灌注损伤是一个由多因素导致的病理过程，其中过量活性氧产生所导致的氧化应激和持续的炎症反应被认为是肝脏缺血再灌注损伤的主要原因之一。目前，临床上使用的广谱抗氧化药物治疗如N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteamine acid, NAC）等，由于生物利用度低、代谢快等原因，治疗效果十分受限。纳米酶可在体内模拟天然酶活性发挥其抗氧化作用，同时又具有制备简单、稳定性高、催化活性可调等优点。近年来纳米酶在生物医药领域的应用呈现出十分广阔的前景，显然，具有抗氧化作用的新型纳米酶为肝脏缺血再灌注损伤的治疗提供了一种有效的手段。

论文概要

2024年10月8日，辛洪波教授等在Small上发表题为“Ultra-Small Copper-Based Multienzyme-Like Nanoparticles Protect Against Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury Through Scavenging Reactive Oxygen Species in Mice”的研究成果。该研究设计制备了一种新型超小铜基纳米酶用于治疗肝脏缺血再灌注损伤。所开发的纳米酶具有类超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性，可以在体内产生级联催化反应，高效清除受损肝组织产生的活性氧，同时有效缓解组织炎症，并在超低剂量下发挥了与临床治疗药物NAC相当的治疗效果，为缺血再灌注损伤提供了新的治疗方案，同时对由ROS介导的其它疾病治疗也具有重要意义。

结果分析与阐述

该研究使用金属配体交联策略首先制备了球形铜基纳米颗粒，参考单原子催化剂的合成方法，对纳米颗粒进行热雾化处理，合成了单原子级超小铜基纳米颗粒。再通过氧化还原反应在纳米颗粒表面包裹一层二氧化锰纳米片，丰富其类酶活性，最终成功合成了同时具有SOD和CAT酶活性的Cu_us-pC@MnO₂纳米颗粒。

该研究对Cu_us-pC@MnO₂进行了系列表征，通过FT-IR、XRD、Raman和XPS等实验，详细分析了纳米颗粒表面的物理化学性质。此外，作者还对其催化活性以及基于DFT理论计算的催化机制进行了分析。结果显示Cu_us-pC@MnO₂具有很好的SOD和CAT酶活性，其中SOD酶活性主要来源于超小尺寸的铜，CAT酶活性主要来源于MnO₂。

图1:Cu_us-pC@MnO₂的体外酶活性和催化机制分析

（图片来源：Small）

为了提高Cu_us-pC@MnO₂的生物相容性，作者对其进行了PEG修饰，合成了Cu_us-pC@MnO₂@PEG（CMP NPs）纳米酶。体外实验结果显示CMP NPs具有很好的生物安全性，对多种类型的细胞均无毒性反应。此外，CMP NPs还能有效清除细胞内ROS，缓解细胞氧化应激水平。作者进一步对CMP NPs的抗氧化作用进行了体内实验，结果显示CMP NPs对肝脏缺血再灌注损伤具有很好的治疗效果，显著恢复了肝功能指标AST、ALT水平，改善了肝组织的氧化损伤。与临床使用的抗氧化剂NAC（给药剂量150 mg/kg）相比，在使用超低剂量（2.5 mg/kg）时就达到了与NAC相当的治疗效果。此外，作者还探索了CMP NPs的作用机制，研究证明CMP NPs治疗肝脏缺血再灌注损伤可能与其抑制巨噬细胞活化、下调炎症因子、维持血管内皮完整性以及抑制肝细胞凋亡有关。最后，作者也对CMP NPs的生物安全性进行了研究，结果显示CMP NPs对小鼠的肝、肾功能以及其它主要脏器均未发现异常。

图2：CMP NPs有效治疗肝脏缺血再灌注损伤

（图片来源：Small）

文章结论与讨论

综上所述，本研究构建了一种新型超小铜基纳米酶用于肝脏缺血再灌注损伤的治疗，与临床使用的抗氧化剂NAC相比，表现出更优越的治疗效果。该研究对设计制备的纳米颗粒进行了充分的表征和催化机制分析，体内外实验证明CMP NPs对肝脏缺血再灌注损伤具有显著的的疗效，并阐明了其作用机制。此外，CMP NPs还具有很好的生物安全性。显然，为了加速CMP NPs的临床转化，完善其在体内的代谢过程等方面的研究可能是未来进一步需要深入研究的问题。纳米酶作为很有潜力的新一代人工酶，无疑是为肝脏缺血再灌注损伤及ROS介导的其它疾病治疗提供了新的角度和方案。

作者和课题组简介

南昌大学21级硕士生林彩诗为该论文第一作者，南昌大学辛洪波教授和清华大学艾永建博士为该论文通讯作者，本研究得到了国家重点研发计划项目和国家自然科学基金等项目支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.202403313