Cur Biology：生物学家确定一种防止神经退化的关键酶Nmmat

近日，国际著名杂志Current Biology在线刊登了宾夕法尼亚大学研究人员的最新研究成果，文章中，作者阐述了一个新的神经损伤的动物模型揭示了一种名为Nmnat酶在神经纤维修复和神经保护过程中的关键作用。生物学家在成年的黑腹果蝇身上发现这种模型。Nancy Bonini 说，“我们使用果蝇的基本能力去了解在严重的损伤情况下，果蝇的神经元是如何受损的。Nancy Bonini是这项研究的主要作者，也是宾夕法尼亚大学生物学教授。“我们的研究结果表明，Nmnat酶可能是关键所在。”

论文的第一作者是博士后研究员Yanshan Fang，同时宾夕法尼亚大学生物系博士后研究员Lorena Soares和研究技术员Xiuyin Teng和Melissa Geary对该论文也有贡献。

当神经遭受严重的损伤时-可能是由穿透伤引起的，比如说一根碎骨刺伤周围的组织，神经细胞上被称为轴突的长突出部分会受损并且退化。轴突的衰退通过叫做沃勒变性或类沃勒变性的过程而发生，这是个活跃而有序的过程。

虽然消除受损神经细胞的功能很重要，但是生物学家们并不清楚管理这个过程的所有分子信号通道。

Bonini的实验室之前就关注慢性神经退行性疾病，但是为了确定严重的轴突损伤和慢性神经退化性疾病之间是否存在共同的机制，他们转向了严重神经损伤研究。他们首先寻找合适的神经束作为研究对象，并确定以成年蝇类的翅膀作为首选。

果蝇翅膀不仅透明且易于对长的神经纤维进行观察，而且可以在不杀死果蝇的情况下对其进行切割以形成损伤。从而，研究人员可在几周内观察动物对神经损伤的反应。

通过多种试剂来操控果蝇的遗传特性，研究团队发现，切断翅膀神经的果蝇发生了沃勒变性。然后他们对Nmmat及其他被称为WldS的蛋白质的各种构型进行试验以研究这些蛋白质是否可终止该变性过程。研究结果发现这两种都可以显著地延缓神经变性。甚至一种其他的动物模型中并不见效的Nmnat也表现出对衰退的抑制，只不过抑制程度少小。

Bonini说，“这表明我们的实验是非常灵敏的，这种灵敏度可以帮助我们鉴定一些在防止神经退化方面有温和而重要功能的基因。”

他们对翅膀神经的研究还发现，退化的轴突萎缩，先从距离神经细胞主体最远的轴突末端割裂，模式和其他一些紊乱相类似。

通过更多的基因调整，研究人员发现，当动物自身的Nmnat耗尽时，神经的分裂方式就像是轴突被物理上切断一样。而当Nmnat和其他的“营救”蛋白添加到这些基因改造过的果蝇时，它们可能阻断退化，这表明Nmnat酶对维护健康的轴突至关重要。（生物谷Bioon.com）

doi:10.1016/j.cub.2012.01.065
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A Novel Drosophila Model of Nerve Injury Reveals an Essential Role of Nmnat in Maintaining Axonal Integrity

Yanshan Fang, Lorena Soares, Xiuyin Teng, Melissa Geary, Nancy M. Bonini

Axons damaged by acute injury, toxic insults, or during neurodegenerative diseases undergo Wallerian or Wallerian-like degeneration, which is an active and orderly cellular process, but the underlying mechanisms are poorly understood . Drosophila has been proven to be a successful system for modeling human neurodegenerative diseases . In this study, we established a novel in vivo model of axon injury using the adult fly wing. The wing nerve highlighted by fluorescent protein markers can be directly visualized in living animals and be precisely severed by a simple wing cut, making it highly suitable for large-scale screening. Using this model, we confirmed an axonal protective function of WldS and nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (Nmnat) [3]. We further revealed that knockdown of endogenous Nmnat triggered spontaneous, dying-back axon degeneration in vivo. Intriguingly, axonal mitochondria were rapidly depleted upon axotomy or downregulation of Nmnat. The injury-induced mitochondrial loss was dramatically suppressed by upregulation of Nmnat, which also protected severed axons from degeneration. However, when mitochondria were genetically eliminated from axons, upregulation of Nmnat was no longer effective to suppress axon degeneration. Together, these findings demonstrate an essential role of endogenous Nmnat in maintaining axonal integrity that may rely on and function by stabilizing mitochondria.