Hepatology :TLR2缺陷将促进DEN诱导的肝癌发生

肝细胞癌（HCC）因恶性程度高，被称为癌中之王。在世界范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。

据介绍，肝癌起病隐匿，超过60%的肝癌患者在初次就诊时已经进入中晚期，从而失去根治性治疗的机会，总体5年生存率只有7%左右。环境因素及慢性感染例如慢性肝炎被视为是导致肝癌的重要病因，然而直到现在科学家们对于其关联的分子机制仍知之甚少。

在近期的研究中发现靶向Toll样受体2（TLR2）可以抑制肿瘤转移，研究人员推测阻断TLR2有可能也在减少肝癌形成中发挥关键性作用。然而在新研究中，研究人员惊讶地发现遗传消除TLR2可导致对肝癌诱导遗传毒性致癌物二乙基亚硝胺(DEN)敏感性增加。事实上TLR2缺陷的小鼠显示肿瘤结节大小、肿瘤体积和动物死亡增加，表明肝癌发生与进展显著增长。

DEN诱导的肝癌易感性增高与针对DEN诱导的肝损伤做出的免疫反应广泛减少有关。研究人员发现TLR2缺陷引起了巨噬细胞渗入减少，ASK1/p38 MAPK/NFκB信号减弱，导致肝组织中IFN-γ、TNF-α、 IL-1α/β、 IL-6和Cxcl-2表达下降，自噬潮（autophagy flux）抑制，氧化应激增加以p62聚集。

免疫网络的这一缺陷导致了p21和p16/pRb依赖的衰老抑制，引起小鼠肝脏中细胞增殖增多，凋亡及自噬相关细胞死亡降低。 通过Th1细胞因子以及衰老和自噬正调控因子IFN-γ恢复细胞衰老和自噬潮，可以减弱与TLR2缺陷动物相关的肝癌发生与进展。

研究结果表明在TLR2缺陷小鼠中支持细胞衰老和自噬潮的免疫网络丧失促进了DEN诱导的肝癌发生和进展。这些研究结果为防治肝癌的形成提供了重要的理论数据。

链接:Lin H, Yan J, Wang Z, Hua F, Yu J, Sun W, Li K, Liu H, Yang H, Lv Q, Xue J, Hu ZW.Loss of Immunity-supported senescence enhances susceptibility to hepatocellular carcinogenesis and progression in TLR2-deficient mouse.Hepatology 2012 Aug 1