盘点：近期肾病研究进展（七）

肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Eur Urol Focus：机器人部分肾切除术中的超选择性缺血并不能提供比肾动脉夹闭更好的长期肾功能结果

肿瘤靶向动脉的超选择性夹闭旨在消除剩余肾脏的缺血，同时在切除过程中保持瘤床无血。

最近，有研究人员评估了超选择夹闭对长期肾功能的影响，并与肾动脉早期脱夹进行了比较。

研究人员在2018年2月至2019年8月进行了一项随机的单中心单盲试验（1：1）。研究结果发现，6个月后，术后肾脏的相对评估的肾小球滤过率（eGFR）下降没有明显的差异（-21.4% vs -23.4%，p=0.66）。在对保留的肾脏体积百分比进行调整后，仍旧没有差异，而保留的肾脏体积是功能保存的一个独立的预测性因素。另外，在失血量、血红蛋白变化、术后并发症、输血以及转为根治性肾切除术（2例 vs. 0例）或转为开放手术（1例 vs. 0例）方面也没有明显差异。尽管效果良好，但鉴于没有有利于SS-RAPN的趋势，指导委员会在中期分析后以无效为由中断了该试验。

最后，研究人员指出，使用近红外荧光色谱(NIRF)的超选择机器人辅助部分肾切除术（SS-RAPN）并不能提供比肾动脉夹闭更好的肾功能保留，但研究人员质疑这种技术在较高出血风险下的收益。

【2】Front Oncol：STAM通过抑制细胞生长和侵袭能够延长透明细胞肾癌患者的生存

信号转导适配分子1（STAM1）能够介导细胞生长并参与多种信号通路；然而，目前还没有关于STAM1在任何肿瘤中作用的报道。

最近，有研究人员调查了STAM1在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的预后价值及其在调控癌细胞功能方面的作用。

研究人员使用了2019年12月TCGA中数据来研究STAM1在ccRCC患者生存的作用。TCGA队列共包括了539个ccRCC样本和72个对照样本，TM队列包括149个ccRCC切片和29个对照切片。在TCGA和TM队列中，研究人员发现STAM1在ccRCC中的表达比正常邻近的非癌肾组织低（两个队列的P<0.0001）。STAM1下调与总生存期（OS）显著缩短有关（两个队列的P<0.0001）。在TCGA队列中，STAM1表达的降低与肿瘤的侵袭性特征有关。在多变量分析中，STAM1在TCGA（HR=0.52， 95%CI： 0.33-0.84， P=0.007）和TM队列（HR=0.12， 95%CI： 0.04-0.32， P<0.001）中均证明是ccRCC生存的独立预后因素。体外实验表明，STAM1能抑制ccRCC细胞系的细胞活力、侵袭和迁移。在PPI网络中，发现有10个候选基因涉及五个生物过程，且与STAM1密切相关。

最后，研究人员指出，STAM1是预测ccRCC生存结果的一个很有前景的预后生物标志物。他们的体外实验阐释了初步的发病机制。另外，STAM1调控ccRCC的进一步病理机制还需要全面的实验室和临床研究。

【3】BJU Int：COVID-19大流行的第一次冲击对肾癌三级转诊中心的影响

最近，有研究人员分析了COVID-19大流行对中心专科肾癌治疗途径的影响。

在COVID-19大流行之前和期间，研究人员对位于伦敦皇家自由NHS基金会信托基金（RFH）的肾癌专科中心（SCKC）的患者和途径特征进行回顾性分析，其中包括了优先级策略。

研究结果发现，在2020年3月18日，RFH中停止了所有的选择性手术，以便为COVID-19的激增重新部署资源和人员。根据欧洲泌尿外科协会的指导意见，对病人进行了优先排序。门诊部和多学科专家小组会议（SMDT）保持物理距离，肾脏手术转移到一个能够隔离COVID的地方，并执行了感染预防措施。在封锁的7周内（2020年3月23日至5月10日），在SMDT上讨论的病例有234个，与封锁前7周的446个相比，减少了53%。转诊的减少在小型和无症状的肾脏肿块中更为明显。在62名低优先级癌症患者中，有27人（43.5%）被推迟转诊。只有1例（4%）术后发生COVID-19感染，随后完全康复。与COVID之前的做法相比，在接受推迟手术的患者中，没有发现临床或病理上的分期增加。

最后，研究人员指出，COVID-19大流行的第一次冲击严重影响了三级转诊中心的肾癌诊断、转诊和治疗。有了优先考虑的政策和COVID隔离的途径，对时间敏感的肿瘤干预的能力得以保持，且没有观察到直接的临床伤害。

【4】Eur Urol：Lenvatinib+Everolimus治疗晚期非透明细胞肾细胞癌患者的单臂、多中心和2期研究

肾细胞癌（RCC）通常分为两个主要亚型：透明细胞RCC（ccRCC），占RCC病例的80%以上；以及非透明细胞RCC（ncCRCC）（一个总称，包括其余的组织学亚型）。nccRCC的组织学亚型包括乳头状RCC、嫌色细胞RCC、未分类的RCC、集合管癌和肾髓质癌等等。

之前，大多数RCC临床试验都集中在ccRCC或混合RCC人群中。然而，在过去的五年中，一些研究已经开始专门招募nccRCC患者，并在该类患者群体中评估了单药VEGF和mTOR抑制剂的治疗效果。令人失望的是，与ccRCC患者观察到的响应率相比，这些研究报告的响应率很低，总的客观反应率（ORRs）从3%到18%不等。

非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）占RCC病例≤20%。Lenvatinib（一种多靶的酪氨酸激酶抑制剂）联合everolimus（一种mTOR抑制剂）批准用于治疗之前接受过一次抗血管生成治疗的晚期RCC。

近期，有研究人员确定了Lenvatinib+Everolimus作为晚期nccRCC患者的一线治疗的安全性和有效性。

研究是一项开放标签、单臂、多中心的2期研究，招募了不可切除的晚期或转移性nccRCC患者，并且之前没有对晚期疾病进行抗癌治疗。研究的干预措施是Lenvatinib（18毫克）+everolimus（5毫克），每天口服一次。主要终点是调查人员根据实体瘤反应评价标准1.1版本评估的客观反应率（ORR）。次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存期（OS）和安全性评估。

研究（开始日期：2017年2月20日）招募了31名nccRCC患者（乳头状，n=20；嫌色细胞，n=9；未分类，n=2）。在数据截止日（2019年7月17日），部分患者具有最好的总体反应（8名患者：乳头状，n=3；嗜铬细胞，n=4；未分类，n=1），总体ORR为26%（95% CI 12-45）。中位PFS为9.2个月（95%CI为5.5-无法估计），中位OS为15.6个月（95%CI为9.2-无法估计）。最常见的治疗性不良事件是疲劳（71%）、腹泻（58%）、食欲下降（55%）、恶心（55%）和呕吐（52%）。研究的限制因素包括样本量小和单臂设计。

Lenvatinib+Everolimus在晚期nccRCC患者中具有良好的抗癌活性，ORR为26%，因此值得进一步的研究。

【5】Nat Med：Belzutifan抑制肾细胞癌的I期试验和生物标志物分析

对肾细胞癌(RCC)分子生物学的进一步了解可以导致治疗方案的实质性发展。目前，对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）理解的一个重要进展是Von Hippel-Lindau（VHL）基因在致癌过程中的潜在作用，这反过来又突出了针对相关缺氧反应途径的潜在治疗价值。

VHL基因在大约90%的ccRCC肿瘤中丢失。VHL蛋白（pVHL）有多种功能，但与ccRCC癌变最直接相关的作用是它作为E3泛素连接酶复合物的一个亚单位，介导HIF-2α的蛋白酶体降解。在缺氧条件下，HIF-2α与芳烃受体核易位因子（ARNT，也称为缺氧诱导因子-1β）异源二聚体形成活性转录因子（缺氧诱导因子1），上调缺氧诱导基因的表达，如血管内皮生长因子（VEGF）和红细胞生成素，以对抗缺氧并增加氧合。在正常情况下，HIF-2α上的氧依赖性翻译后修饰使pVHL能够识别并针对HIF-2α进行快速降解。在ccRCC中，pVHL功能的丧失与假性缺氧状态、HIF-2α的积累和下游基因的上调有关。因此，HIF-2α是治疗与pVHL功能障碍相关的肿瘤（如ccRCC）的一个有希望的靶点。

低氧诱导因子-2α（HIF-2α）是一种转录因子，经常在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中积累，导致参与致癌的基因被构成性激活。Belzutifan（MK-6482，以前称为PT2977）是一种有效的、选择性的HIF-2α小分子抑制剂。最近，在一项一期研究（NCT02974738）中，人们首次评估了Belzutifan的最大耐受剂量、安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。该研究入组的患者患有晚期实体瘤（剂量递增组）或以前治疗过的晚期ccRCC（剂量扩展组）。Belzutifan采用3+3的剂量递增设计进行口服，然后在ccRCC患者中以推荐的2期剂量（RP2D）进行扩展。

在剂量递增队列中（n = 43），在剂量达到160毫克，每天一次的情况下没有发生剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量；RP2D为120毫克，每天一次。在所有剂量下都观察到血浆红细胞生成素的减少；红细胞生成素的浓度与belzutifan的血浆浓度相关。在接受每天一次120毫克Belzutifan的ccRCC患者中（n = 55），确认的客观反应率为25%（全部为部分反应），中位无进展生存期为14.5个月。最常见的≥3级不良事件是贫血（27%）和缺氧（16%）。

因此，该研究表明，Belzutifan耐受性良好，并在大量预处理的患者中表现出初步的抗肿瘤活性，表明HIF-2α抑制可能为ccRCC提供有效的治疗。