干货分享：从美国FDA审评角度探讨新药研发的风险控制

新药研发周期长，投入大，但成功率却很低，这是药物研发领域长期以来一直存在的状况。目前，在美国FDA注册的临床试验新药（IND）数目超过7 000个，而每年成功获批上市的新药只有30~50个，可谓百里挑一。怎样才能使自己的研发产品幸运成为这少数的成功者呢？美国FDA批准上市的新药标准首先是安全、有效，同时综合考虑其他各方面因素。随着药学研究技术的发展和成熟，由于药学原因造成新药开发失败的案例越来越少，而新药开发失败的原因大多是由于毒性反应或疗效未达到要求。

近年来，FDA对于新药的开发越来越强调临床需求，加大了对能满足而未被满足临床需求的新药开发的支持力度，从开发过程的早期介入，设置各种绿色通道，到最后审批阶段的特殊加快等等，具有良好预期的新药开发周期越来越短，其中不少品种基于Ⅱ期临床的阳性数据即能获准上市。在整个新药开发过程中，FDA的早期介入，对新药开发机构的帮助很大：对于安全及有效性存在问题、无开发价值的品种，建议尽早停止开发，以减少损失，避免资源浪费；而对于有明确优势、能满足而未被满足临床需求的品种则给予更多的交流机会，帮助设计优化的开发路径，并采取特殊审评政策，可能基于Ⅱ期临床数据就批准上市，从而大大提高新药成功率和开发效率。

笔者依据在美国FDA的10年新药审评经验以及离开FDA后在新药开发相关行业的8年实际工作经验，就如何控制新药开发过程中的风险，发表一点粗浅的看法。

1、项目的选择

若要有效降低新药开发风险，首先要考虑项目的选择是否能满足未被满足的临床需求，这需要考虑时间和地域两个纬度。其中，时限性指未被满足的临床需求是未来式的，即所开发品种如果在若干年后成功上市时是否还有临床价值，所以，在新药开发过程中，需密切关注市场竞争状况，如果在相同领域中出现革命性、突破性的新品种，则需要对项目进行动态评估。例如，吉利德（Gilead）公司的抗丙型肝炎（简称丙肝）新药索非布韦（sofosbuvir， Sovaldi）对99%的患者有效，且无明显副作用，基本解决了多年来被视为不可治愈的丙肝治疗难题，其在美国和欧盟上市后，基本没有竞争对手。而地域性是指项目的目标区域，仍以索非布韦为例，尽管其安全有效，但对于高昂的价格，我国大量的丙肝病人是否能承受，医保是否能覆盖，这些都是值得考虑的问题。因此，开发出满足我国丙肝病人需求的新药，可能仍有一定空间。

2、分子结构最优化

新药的分子结构就像种子一样，决定了其理化性质、溶解度、脂水分配系数、光学异构体、稳定性、合成路径等。优良的分子结构，其合成原料易得、合成路径简单、制剂成熟，同时具有平衡的生物学活性、良好的代谢特性以及可控的毒性反应。所以，有经验的药物化学家对新药分子结构的精准设计以及反复筛选和优化，是成功的关键。

3、靶点的选择

目前，发现的各种疾病治疗靶点已达2000多个，但是成功获得FDA批准上市的新药所涉及的新靶点也就只有400个。近年来，随着人类基因组的数据量不断增加，分析方法不断进步，有越来越多的新靶点进入临床研究阶段。但是从新靶点发现，到其真正的药物上市是一个漫长的过程。新靶点药物，尤其是First in Class，其开发风险极大，因为是首创，没有参照，所以其开发团队不但要有坚实的科学基础，还要有丰富的新药开发经验，分析把握开发过程中出现的各种问题，同时还需要有与法规监管部门的沟通交流能力，共同判断并找出最佳开发路径。

4、体外药理学实验结果与动物体内反应的一致性

在药物早期研发阶段，我们会开展大量分子和细胞水平的研究，比如与受体的结合、对激酶的活性（包括特异性、可逆/不可逆性、时间依赖性等）以及对不同肿瘤细胞系细胞生长抑制的活性与靶向性等。随后，即开展动物药效学研究，利用动物疾病模型，如肿瘤、糖尿病、炎症等，评估药物体内药效。这些研究对探讨药物作用机制，预测临床适应证、量效关系（有效暴露量、临床剂量范围等）、时效关系（临床给药周期）、给药途径、药效指标等，分析影响药效因素，帮助设计临床试验，都具有重要意义。但是，需要注意的是，药物活性在体外与在体内可以相差很大，其临床意义不可过度解读。例如，达沙替尼在体外对BCR-ABL激酶的活性为伊马替尼的325倍，但它们的临床剂量仅仅相差4倍，即达沙替尼剂量为100 mg（qd），而伊马替尼剂量为400 mg（qd）。

5、体外代谢试验结果与体内代谢过程的一致性

在药物早期开发阶段，我们会开展体外代谢研究，包括利用人和不同动物种属的肝微粒体、肝细胞、重组人CYP代谢酶等，考察药物稳定性、代谢途径与产物、CYP酶的抑制和诱导、Caco-2细胞渗透性、血液-血浆浓度比、血浆蛋白结合率等。然后，即开展体内代谢研究，包括啮齿类和非啮齿类动物体内单剂量及多剂量药动学以及体内药物在器官组织中的分布、各排泄途径下的排泄、体内代谢产物的鉴定等，从而获得药物生物利用度、半衰期，代谢产物等重要信息。尤其要关注人体特殊代谢产物，由于动物代谢产物浓度很低，常规的实验不能充分体现人体反应，可能需要进行针对代谢产物特殊设计的实验。这些研究对比较人和动物代谢异同、判断药物对代谢酶活性的影响、预测药物相互作用以及了解药物体内过程、代谢产物、与血浆蛋白的结合和靶器官浓度等有重要意义，为临床试验设计提供依据。

6、药物毒性的可控性

早在1538年，瑞士药物学家帕拉萨尔苏斯（Paracelsus）便指出：药物剂量决定其毒性（The dose makes the poison）。药物在低剂量下可能很安全，但高剂量时可能会引起严重副作用。在新药研发过程中，药物发明者和早期研究者关注更多的可能是药效，而往往客观上看不到或主观上忽视毒性，但毒理学家所关注的是药物的潜在毒性及其与人的关系。通常，只有新药从早期研究正式进入临床前开发阶段时，才开展系统的安全性评价，相关研究包括安全药理试验、遗传毒性试验、急性毒性试验、反复给药毒性试验、局部毒性试验、免疫毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验、药物依赖性试验、特殊毒理及伴随的毒代动力学试验。这些研究对判断新药是否真正有毒性及其毒性靶器官以及毒性的严重程度有无生物学统计学或毒理学意义，探讨药物毒性与剂量关系，确定药物安全剂量（NOAEL，no observed adverse effect level）、药物的速发与延迟毒性（immediate and delayed）、药物毒性能否消除以及其毒性反应是否有预测指标，有重要意义。

7、临床前实验数据对Ⅰ期临床试验的支持

在开展系统的体内外药效试验、药代动力学试验及毒理学安全评价试验以后，需要对这些试验数据做系统分析，并结合文献资料，判断哪些发现与人体有关，是否可临床检测，从而预测人体的药效剂量、药动学参数以及安全系数，为新药临床试验做准备。根据临床前实验数据，计算出新药的首次人体试验（FIH）剂量，并做好Ⅰ期临床试验方案，提交FDA审批。

8、临床试验的代表性与设计优化

从少数受试者参与的Ⅰ期临床试验到涉及数千受试者的Ⅲ期临床试验，随着各种试验数据逐渐增加，我们对药物的安全性和有效性的了解也越来越多。早期临床试验可以指导后期试验研究的最优临床设计，包括药物的治疗剂量、临床有效性指标，安全性检测指标等。临床试验目标受试人群的选择对新药开发成功率的影响很大，统计数据表明，在过去10年里，抗肿瘤新药Ⅲ期临床开发的失败率仍高于50%，其主要原因是没有找到合适的目标受试人群。所以，利用先进的技术手段找到合适的目标受试人群，是新药临床开发面临的最大挑战之一。而且，新药获FDA批准，是基于对病人人群反应的统计学分析，即预设的指标必须达到统计学意义，才能获得批准。因此，统计学家全程参与临床试验，对新药获批至关重要。