硫胺素治疗脓毒症休克：维生素有效吗?

脓毒症仍是院内死亡的主要原因，即便在及时应用抗生素、控制感染源以及改善管理的情况下，对于大多数脓毒症，临床试验中辅助疗法并没有展现出益处。硫胺素（Thiamine），也称维生素B1，因报道称脓毒症患者有硫胺素缺乏的情况，现已用于研究脓毒症和脓毒症休克的治疗当中。很多临床医生都熟悉使用硫胺素来治疗酗酒患者的硫胺素缺乏症，且先前已有研究表明硫胺素可与维生素C和氢化可的松联合用于治疗脓毒症。

硫胺素是一种人体必须营养物质，在产生能量和基因转录调控过程中起着至关重要的作用，当硫胺素缺乏时会导致细胞代谢功能受损以及器官功能障碍。焦磷酸硫胺素（Thiamine pyrophosphate，TPP）为硫胺素的活化形式，进入线粒体，在三羧酸循环中作为辅因子起作用，并促进丙酮酸转化为乙酰辅酶A。因此缺乏硫胺素会导致体内乳酸升高，ATP生成减少。TPP也有助于磷酸戊糖途径以及抗氧化剂合成。此外，硫胺素缺乏还会增加氧化应激反应，可能会影响到炎症反应。

硫胺素替代治疗可降低危重患者的乳酸浓度，对于硫胺素缺乏风险增高的脓毒症休克患者似乎也有一定益处，但其中潜在风险与益处尚未完全了解。

在本期期刊中，Moskowitz及同事(第570-578页)和Pereira及同事(第616-618页)的文章，汇报了硫胺素治疗脓毒症休克的中等规模随机临床试验结果。Moskowitz及同事进行了一项具有探索性、多中心的随机试验（TRPSS 试验），目的在于研究硫胺素与安慰剂对成年脓毒症休克患者肾功能的影响（通过测量入组72小时后血清肌酐值的变化）。该试验纳入了美国3个ICU的95名脓毒症休克且血清肌酐值＞1.0mg/dl的成年患者，其中88名接受了一次或多次剂量的药物治疗。硫胺素组每12小时静脉注射200mg硫胺素，连续3天；对照组则是给予相匹配的0.9%NaCl。这次实验是四盲，参与者、研究者、临床团队以及结果评估者对于该分配并不知情。

主要结局方面（血清肌酐浓度变化），硫胺素组与安慰剂组并无显著差异。次要结局上，硫胺素组在非ICU住院天数上要明显高于安慰剂组，这也是预先确定好的10个次要结局之一。值得注意的是，包括主要终点在内的许多结果数据的点估计都更倾向于硫胺素组，但该实验并没有足够的能力来展示可能潜在的临床重要差异。有23例（27%）患者的血浆或血清硫胺素水平＜8mmol/L，并标记为硫胺素缺乏。基线硫胺素缺乏状态与硫胺素效应之间，并没有明显统计学意义上联系。

Pereira及其同事报告了一项在巴西一家ICU进行的随机双盲试验，目的在于对比硫胺素与安慰剂治疗脓毒症休克的效果。122名患者在入院ICU后第一个24小时内随机接受静脉注射200mg硫胺素或安慰剂，每12小时一次，连续5天。关于大多数变量，基线时两组之间没有显著差异，但与安慰组相比，分配到硫胺素组的患者在基线水平，血红蛋白浓度更低，血浆硫胺素以及肌酐浓度水平更高。实验测量了血浆硫胺素：8%的患者血浆硫胺素＜16ng/ml，并定义为硫胺素缺乏症，基线时两组也没有显著差异。硫胺素组与安慰剂组28天死亡率，并没有明显统计学差异：32（56.1%）与35（60.3%）（P=0.789）。ICU时长和住院天数、无血管活性药物天数以及无机械通气天数，两组之间均不存在明显差异。

两个中等规模研究，都在随机试验中探索了静脉注射硫胺素对脓毒症休克患者的潜在益处。研究人员在新型冠状病毒（COVID-19）疫情发生之前以及疫情流行期间进行实验（为此我们赞扬作者），也导致了招募人员时出现困难。

我们想要强调这些研究中的一些局限性。两项实验都是通过测量血清或血浆中硫胺素来评估硫胺素缺乏症。然而硫胺素在代谢反应过程中的生理活性主要是以TPP形式来表现，并且TPP构成了全血中硫胺素总含量的大部分，其存在于红细胞内。这些试验中并没有提供血清或血浆中的硫胺素生物学原理。此外在这两次试验中，判断人群缺乏硫胺素的临界值不同。这些不确定性和不一致性表明，对于硫胺素生理的基础生物学和生理学研究是必要的，以便为未来临床实验提供信息，包括测量哪种硫胺素和什么浓度的硫胺素应当治疗。

另一个局限是在两个试验中的对照组事件发生率高。对照组住院死亡率或28天死亡率约为50%，与近期其他的类似临床研究相比，可能严重程度评分或者描述的基线值高于预期，可能限制了试验结果的普遍性。

重要的是，硫胺素替代治疗是在基于生物学和生理学有效理论基础上提出的，并且也是安全的。近期一项研究表明，每日2次静脉注射200mg硫胺素，可以达到并且能够维持全血焦磷酸硫胺素的超生理浓度。最后，这两项实验都遵循了传统模式，即对脓毒症实施合理的生物学干预措施，并且在频繁的临床试验中不断进行测试。到目前为止，这个方法还没有真正成为脓毒症的辅助治疗。潜在替代方法包括（尚未被证实优于传统方法）：更好地识别适合干预的“可治疗特征”，以及应用平台自适应性随机对照试验。

在此公布的两项试验，为研究必需维生素治疗脓毒症休克方面的作用，补充了证据。我们提议，为了确定合适的硫胺素测定方法以及探索可能受益的目标人群，额外工作是至关重要的，或许硫胺素缺乏症的人群就在床旁。目前来看，应用硫胺素治疗脓毒症休克仍处于研究阶段，而非临床推广。