盘点：自噬近期重要研究进展汇总

细胞自噬机制是指细胞在应对短暂生存压力时，可通过降解自身非必需成分来提供营养和能量，从而维持生命。细胞自噬也可能降解潜在毒性蛋白来阻止细胞损伤，或阻止细胞凋亡进程。细胞自噬机制与阿尔茨海默病、肿瘤等许多疾病相关。这里梅斯小编整理了近期关于自噬的重要研究进展与大家一同分享。

【1】新型自噬抑制剂千金藤碱能够增强非小细胞肺癌中dacomitinib的抗癌作用

抑制自噬是临床试验中非小细胞肺癌（NSCLC）治疗较有前景的策略。然而，目前在临床上使用的自噬抑制剂只有氯喹，并且氯喹对自噬的抑制作用较为有限。因此，开发出用于NSCLC治疗的可选择的抑制作用更好的自噬抑制剂是十分必要的。千金藤碱（CEP）是从千金藤属植物中提取的一种生物碱，是NSCLC细胞中的一种新型自噬抑制剂。新的一项研究首次发现：dacomitinib（DAC），一种二代表皮生长因子受体抑制剂，在NSCLC治疗的III期临床试验中，其诱导的保护性自噬降低了其抗癌作用。与CEP的联合应用增加了DAC在体外的抗增殖和凋亡作用，同时也增强了DAC在NCI-H1975异种移植小鼠中的抗癌作用。总体而言，CEP可能作为自噬抑制剂进一步发展的研究对象，CEP和DAC的联合应用为NSCLC治疗提供了更有效的策略。

【2】星形胶质细胞通过KISS1调节自噬促进乳腺癌转移到大脑的进展

转移灶的形成，是乳腺癌（BrCa）进展中的一个重要阶段。KISS1 的表达与转移进展受到抑制相关。一项新的研究表明，BrCa 转移到大脑时在mRNA和蛋白水平都只有低水平的KISS1表达。通过多色免疫荧光和共培养技术，研究人员发现正常星形胶质细胞在大脑中能够通过分泌趋化因子CXCL12促进循环乳腺癌细胞种植于大脑从而促进转移形成。在本研究中发现CXCL12可通过诱导microRNA-345（mir345）下调KISS1在后转录水平的表达。此外， KISS1的异位表达可下调 ATG5 和 ATG7，并且和自噬抑制剂具有协同作用。从而暗示了自噬参与了KISS1调节BrCa转移的机制。作者还发现，KISS1在人类乳腺肿瘤标本中的表达与MMP9、IL8的表达呈负相关。从而支持了KISS1对BrCa在大脑中转移侵袭的调节作用。表明成人星形胶质细胞可通过调节CXCL12-MIR345- KISS1 轴上调自噬信号通路而促进脑局部循环乳腺癌细胞的侵袭性。

【3】线粒体自噬是治疗阿尔兹海默的潜在疗法

近日，来自堪萨斯大学的研究首次证明，PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）表达量的降低与阿尔茨海默病病理学有关。恢复神经元PINK1功能能够显着降低淀粉样蛋白β水平，减轻淀粉样蛋白相关病理学，降低氧化应激水平，以及线粒体和突触功能障碍。相反，PINK1缺陷的mAPP小鼠表现出脑淀粉样蛋白-β积聚的增加，线粒体的异常，学习和记忆功能的损伤，以及早于mAPP小鼠出现的突触可塑性。值得注意的是，基因治疗介导的PINK1过表达能够通过激活自噬受体（OPTN和NDP52），增强自噬信号，以促进受损的线粒体的清除，从而减轻淀粉样蛋白-β诱导的阿尔茨海默病小鼠的突触丢失和认知衰退情况。PINK1活性的丧失或PINK1介导的信号传导（OPTN或NDP52）的阻断不能反转淀粉样蛋白-β诱导的有害作用。表明PINK1依赖信号能够挽救淀粉样蛋白病理学，以及淀粉样蛋白-β介导的线粒体和突触功能障碍。该过程需要自噬受体OPTN或NDP52的激活。因此，PINK1的激活可能是潜在的阿尔茨海默的新治疗途径。

【4】自噬调节剂预防动脉粥样硬化

已有研究显示，巨噬细胞特异性自噬缺陷是导致动脉粥样硬化的原因之一，该现象是通过几种互补机制实现的，包括炎症小体的超活化，缺陷性的胞吞作用，细胞毒性蛋白质聚集体的积聚，和脂质降解的受损。在最近的研究中，来自华盛顿大学医学院的研究人员提出以下假设，通过遗传或药理手段增强巨噬细胞的自噬-溶酶体系统可以防止动脉粥样硬化的发生。研究人员证明TFEB是一种自噬和溶酶体生物合成的主要转录因子调节子，可以协调增强该系统的功能，减少动脉粥样硬化斑块的负担。此外，研究人员将二糖海藻糖鉴定为具有相似动脉保护作用的新型TFEB诱导剂。这些研究结果从机制上解释了自噬-溶酶体降解系统在巨噬细胞生物学的重要性和治疗潜力。

【5】浙大研究人员揭示自噬对哮喘的加剧作用

既往研究表明巨自噬/自噬对B细胞的存活、浆细胞的分化、以及免疫记忆的维持都是必不可少的。然而，至今为止，B细胞自噬是否参与了哮喘的发病机制尚有待研究。近日，来自浙江大学的研究人员发现，哮喘易感小鼠的肺B细胞中自噬有所增强。B细胞中的自噬缺陷能够导致哮喘易感小鼠的免疫病理学症状减轻。进一步的研究表明，IL4（白细胞介素4）是过敏性哮喘中Th2细胞因子的关键效应因子，其对B细胞在体内和体外的自噬诱导是至关重要的，其还能够进一步维持B细胞的存活，并增强B细胞的抗原呈递功能。此外，IL4诱导的自噬取决于JAK信号通路，并且是通过一个独立于MTOR，而依赖PtdIns3K的途径。表明B细胞自噬能够通过多种机制加重实验性哮喘。

【6】Clec16a、Nrdp1和USP8形成泛素依赖性三联体复合物，调控胰岛β细胞线粒体自噬

线粒体自噬是通过清除不正常的线粒体，从而控制细胞质量的方法。线粒体自噬对胰岛β细胞功能至关重要，但目前对转录后调控β细胞线粒体自噬转变的信号知之甚少。近日，一项新的研究发现泛素化对E3连接酶Nrdp1、去泛素化酶USP8和Clec16a装配成线粒体自噬调控复合物的过程至关重要。研究发现糖尿病基因Clec16a编码E3连接酶，E3连接酶促进非降解的泛素化结合，从而引导其自噬效应，并使Clec16a-Nrdp1-USP8复合物保持稳定。用化疗药物来那度胺抑制Clec16a信号通路、选择性泛素化连接酶抑制剂均与新发糖尿病、β细胞线粒体自噬受损、氧耗和胰岛素分泌相关。此外，应用来那度胺治疗后，像受到葡糖脂毒性压力一样，β细胞Clec16a-Nrdp1-USP8线粒体自噬复合物会失去平衡、功能异常。表明Clec16a-Nrdp1-USP8复合物依赖于泛素化信号促进线粒体自噬，保持线粒体质量从而保护β细胞的功能。

【7】转移性前列腺癌相关的P62能够抑制自噬流和促进上皮间质转化

P62可以通过多种路径参与细胞自噬。P62在自噬体中与自噬体相关的LC3-II和泛素化蛋白聚合体互作从而吞噬聚合物，还可与HDAC6互作来抑制它的脱乙酰酶活性来维持乙酰化α-微管蛋白水平和微管的稳定性来增强自噬体转运，并且还可以调节自噬起始和细胞生存。最近，有研究人员在来源于前列腺癌病人的前列腺组织中进行了P62免疫组化染色，发现P62在患有前列腺腺癌（PCA）的病人中的水平要比那些患有良性前列腺癌增生（BPH）的病人显著更高。高P62水平预示着高等级肿瘤和高密度的转移。研究人员还发现，P62能够增加HDAC6的水平和减少乙酰化α-微管蛋白水平及微管的稳定性。最后，高水平的P62除了能够损伤细胞自噬流外，还能够促进上皮-间质转化，且进一步导致增殖、迁移、前列腺癌细胞入侵能力的增强。表明P62可通过维持P62的水平来促进PCA的转移，从而抑制细胞自噬和促进上皮-间质转化。