乳腺癌神奇靶点CDK4/6，瑞博西尼（Ribociclib）推动内分泌治疗强强联合时代到来

乳腺癌目前已成为全世界最高发的恶性肿瘤，患癌人口庞大。而同时，对乳腺癌的研究已非常深入，其分期、分级、分型等机制复杂而完善，所适合接受的治疗方案也千差万别。

乳腺癌的分子分型一般分为Luminal A型，Luminal B型、HER2阳性型，三阴性（Basal-like）型。分型通过病理免疫组化来明确，常规包括ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）、HER2（人表皮生长因子受体2）和Ki67（增殖细胞核抗原）。ER和PR也合称为HR (激素受体）。

*《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》将Luminal B型具体分为HER2阳性和HER2阴性两个亚型。《2021年CSCO乳腺癌指南》则将HER2阳性分为HR阳性或HR阴性两个亚型。本表按后者列出。

对于占乳腺癌约三分之二比例的Luminal A/B型患者，常用的内分泌药物包括：

• 他莫昔芬

• 芳香化酶抑制剂（AI）：来曲唑，阿那曲唑，依西美坦

• 氟维司群

• 卵巢功能抑制药（OFS）

在内分泌治疗基础上增加其他靶点的联合治疗已成为当前药物治疗的主要研发方向，希望能够以此来克服或推迟内分泌抵抗的出现。

神奇靶点CDK4/6

2001年，哈特韦尔、纳斯和亨特三位科学家因为发现了“细胞周期蛋白依赖性激酶”CDK及其相关调控机制，获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。CDK4和CDK6是细胞周期的关键调节因素，异常激活后导致肿瘤细胞增殖加快。因此通过抑制CDK4/6酶的活性，可以靶向肿瘤细胞并恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

早在2003年，以CDK4/6为靶点治疗HR2阳性乳腺癌的研究就已经开始。到目前，FDA一共批准了3个CDK4/6抑制剂药物，包括Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib。

瑞博西尼获批情况

Ribociclib（瑞博西尼/瑞博西利/瑞博西林）早在2017年就被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为突破性疗法，并获批（商品名为Kisqali）联合芳香化酶抑制剂，用于绝经后HR阳性、HER2阴性的的局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

图表 1 FDA批准Kisqali用于乳腺癌治疗

Kisqali的获批是基于一项名为MONALEESA-2的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。在芳香化酶抑制剂（来曲唑）基础上，治疗组患者服用600mg Kisqali每日一次，连续21天，之后7天仅使用芳香化酶抑制剂，按照28天周期循环使用，直至疾病进展或不可耐受副作用。研究发现，Kisqali联合芳香化酶抑制剂相比内分泌药物单药治疗，可以使疾病进展或死亡风险降低 44%，可使中位无进展生存期 （PFS） 显著延长（19.3 个月~ 未到达 vs 14.7 个月）。

今年3月，MONALEESA-2研究的更新结果发表在新英格兰医学杂志NEJM上。其中位随访长达6.6年。Ribociclib组和安慰剂组死亡率分别为54.2% (181/334) vs 65.6% (219/334)。两组中位总生存期（OS）分别为63.9个月 vs 51.4个月（ HR=0.76，P=0.008）。据估计，两组60个月和72个月的OS率分别为52.3% vs 43.9%；44.2% vs 32.0%。其更新结果证实，一线使用Ribociclib联合来曲唑治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，能够显著延长OS一年以上，与安慰剂组相比，风险比降低24%。且在不同的亚组人群中，均有显著获益。此外，在探索性分析中还发现，在Ribociclib剂量按要求降低后，Ribociclib联合来曲唑一线治疗HR +/HER2-转移性乳腺癌的绝经后女性仍能维持OS获益。

其他研究表现

Kisqali的MONALEESA系列研究也不断尝试其他治疗组合的患者获益。最受关注的莫过于MONALEESA-3和-7两项研究。

MONALEESA-3是首个用于评估CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗晚期乳腺癌的临床研究。该研究旨在评估Ribociclib+氟维司群用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效的随机对照III期临床试验。2018年JCO杂志发表了MONALEESA-3研究全文。结果表明，中位随访20.4个月，与安慰剂组相比，Ribociclib联合氟维司群组患者的mPFS显著延长（20.5 vs 12.8个月；HR=0.593，95%CI：0.480~0.732）。在2022年的结果更新报告中，Ribociclib联合氟维司群一线治疗的探索性分析结果报道了迄今为止在晚期HR阳性乳腺癌III期临床试验中一线治疗人群最长的mOS（67.6个月），延续了其一线最长mPFS（33.6个月）的振奋结果。

MONALEESA-7研究绝经前乳腺癌的获益可能。该研究使用 Ribociclib联合他莫昔芬或联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）+卵巢功能抑制（OFS）药物以一线方案治疗晚期乳腺癌，并于2017年第一次公布研究结果。在既往未接受过内分泌治疗或可能接受了至多一线化疗的晚期绝经前患者中，Ribociclib联合治疗组的总生存明显更长。Ribociclib联合内分泌治疗+OFS组患者的中位PFS达到23.8个月，远高于安慰剂组的13.0个月（HR=0.553; 95% CI: 0.441-0.694; P<0.0001）。2021年的更新结果报告中，Ribociclib 的中位 OS 为 58.7个月，而安慰剂为 48.0个月（ HR=0.76；95% CI：0.61-0.96）。

Ribociclib是目前唯一一个在其所有III期临床研究项目中都表现出统计学意义总生存获益的CDK4/6抑制剂。

适用人群

HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的成人患者，且

• 联合芳香化酶抑制剂的一线治疗

• 联合氟维司群用于男性或绝经后女性的一线治疗或内分泌治疗进展后治疗

使用方法和剂量

Kisqali为片剂，规格为200mg。

建议的初始剂量为口服600mg，每天一次。连续用药21天后，休息7天。每28天为一个循环周期。

根据个体安全性和耐受性，可能需要中断、减少和/或停用剂量。当需降低至200mg以下时，应终止服用Kisqali。

联合使用方法

• 与AI药物联合使用时，应按照AI药物说明书推荐剂量服用。

• 与氟维司群联合使用时，建议在第1、15、29日服用500mg，之后每月服用1次。具体用法可见氟维司群说明书。

• 绝经前或围绝经期女性、男性使用AI药物联合治疗时，应根据当前的临床实践标准使用促黄体生成素释放激素 （LHRH） 激动剂进行治疗。

• 根据目前的临床实践标准，接受 Kisqali 加氟维司群联合治疗的男性应使用促黄体生成素释放激素 （LHRH） 激动剂进行治疗。

使用方法

• 随餐或不随餐。

• 整片吞咽，不可咀嚼、压碎或分裂。

• 尽量在每天同一时间服用，且推荐上午服用。

• 如果服用后发生呕吐或漏服不应补服，次日恢复常规服用规律。

注意事项

间质性肺疾病 （ILD）/肺炎

应监测接受 CDK 4/6 抑制剂治疗的患者是否有提示 ILD/肺炎的肺部症状。中断和评估疑似 ILD/肺炎引起的新发或恶化的呼吸道症状的患者。对于复发性症状性或重度 ILD/肺炎患者，应永久停用 Kisqali。

严重皮肤不良反应 （SCAR）

Kisqali 治疗可发生史蒂文斯-约翰逊综合征 （SJS）、中毒性表皮坏死松解症 （TEN） 以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状 （DRESS） 的药物反应。在患有 SCARs 或其他危及生命的皮肤反应的患者中永久停用 Kisqali。

QT 间期延长

在开始使用Kisqali治疗之前监测心电图 （ECG） 和电解质。在第一个周期的第 14 天、第二个周期开始时、根据临床指征需要时，重复心电图检查。在每个周期开始时监测电解质持续 6 个周期，或根据临床指征进行进一步监测。避免将 Kisqali 与已知可延长 QT 间期和/或强效 CYP3A 抑制剂的药物一起使用。

伴随使用他莫昔芬时QT延长增加

Kisqali不适用于与他莫昔芬同时使用。

肝胆毒性

已观察到血清转氨酶水平升高。在开始使用 Kisqali 治疗之前进行肝功能检查 （LFT）。在前 2 个周期的每2周、随后的4个周期的开始时、以及根据临床指征需要时监测 LFT。

中性粒细胞减少

在开始使用 Kisqali 治疗之前进行全血细胞计数 （CBC）。在前 2 个周期的每2周、随后的4个周期的开始时、以及根据临床指征需要时监测 CBC。

胚胎-胎儿毒性

可对胎儿造成伤害。告知女性生殖潜力对胎儿的潜在风险，并在治疗期间使用有效的避孕措施。

不良反应

最常见的（发生率≥20%）不良反应，包括白细胞减少，中性粒细胞减少，血红蛋白减少，淋巴细胞减少，天冬氨酸氨基转移酶增加，γ谷氨酰转移酶增加，丙氨酸氨基转移酶增加，感染，恶心，肌酐增加，疲劳，血小板减少，腹泻，呕吐，头痛，便秘，脱发，咳嗽，皮疹，背痛和葡萄糖血清降低。

药物相互作用

• CYP3A4抑制剂：避免同时使用Kisqali和强效CYP3A抑制剂。如果强效抑制剂无法避免，请减少 Kisqali 剂量

• CYP3A4诱导剂：避免同时使用Kisqali和强CYP3A诱导剂。

• CYP3A底物：与KISGALI同时给药时，可能需要减少具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物的剂量。

• 已知可延长 QT 间期的药物：避免同时使用已知可延长 QT 间期的药物，例如抗心律失常药物。

参考文献

[1] 《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》

[2] 《2021年CSCO乳腺癌指南》

[3] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/ribociclib-kisqali

[4] FDA expands ribociclib indication in HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer | FDA

[5] 2022 ASCO速递——Ribociclib带给乳腺癌患者的总生存获益再添新证,www.novartis.com.cn

[6] Parati MC, Pedersini R, Perego G, Reduzzi R, Savio T, Cabiddu M, Borgonovo K, Ghilardi M, Luciani A, Petrelli F. Ribociclib in the Treatment of Hormone-Receptor Positive/HER2-Negative Advanced and Early Breast Cancer: Overview of Clinical Data and Patients Selection. Breast Cancer (Dove Med Press). 2022 Apr 12;14:101-111.

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