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Blood:斑马鱼模型研究发现一种抗白血病新化合物

2012-04-10 Beyond 生物谷

2012年4月9日,发表在Blood杂志上的一项研究表明:一种新的毒性小的抗白血病化合物能成功治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的斑马鱼,研究结果证实该化合物有可能成为一种针对人白血病的新药物。 T细胞急性淋巴细胞白血病是一种白细胞中的基因突变,导致正常未成熟T细胞发展成白血病细胞。白血病细胞能迅速进入血液和身体的其他部位,诱发一些危及生命的症状包括出血过多和频繁的感染症状。 尽管在过去50年中治疗

2012年4月9日,发表在Blood杂志上的一项研究表明:一种新的毒性小的抗白血病化合物能成功治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的斑马鱼,研究结果证实该化合物有可能成为一种针对人白血病的新药物。

T细胞急性淋巴细胞白血病是一种白细胞中的基因突变,导致正常未成熟T细胞发展成白血病细胞。白血病细胞能迅速进入血液和身体的其他部位,诱发一些危及生命的症状包括出血过多和频繁的感染症状。

尽管在过去50年中治疗白血病中取得了重大进展,尤其是多药化疗,化疗因为能攻击癌细胞与正常细胞因此是剧毒的。此外,T细胞急性淋巴细胞白血病患者会复发,通常预后也有很差,这些疾病特征强调不同于当前T细胞急性淋巴细胞白血病高毒性和高死亡率的治疗手段,开发更有针对性的治疗是很有必要的。

由于未成熟的T细胞和T细胞急性淋巴细胞白血病细胞存在共同的发展和活化途径,犹他州大学Huntsman癌症研究所副教授Nikolaus Trede博士和他的同事运用斑马鱼发现了一种可以抗白血病的化合物。

Trede博士说:因为斑马鱼与人类基因组和免疫系统有许多相似之处,斑马鱼作为研究许多癌症包括白血病的优秀模型,研究人员很容易在斑马鱼上进行基因改造。

Trede博士团队运用荧光标记未成熟T细胞的斑马鱼来帮助确定是否所测试的化合物能否消除这些细胞,同时又不影响任何其他类型的细胞或危及鱼的整体健康。他们筛选了26,400个分子,并确定新的分子化合物Lenaldekar有效地消除斑马鱼的不成熟的T细胞,对T细胞急性淋巴细胞白血病也有效,同时又没有对其他类型细胞造成重大的细胞毒性。

确认Lenaldekar在体外有效性后,研究者在T细胞急性淋巴细胞白血病斑马鱼和小鼠模型测试了其疗效。经过14天的治疗期间,研究人员发现给予Lenaldekar的斑马鱼中超过60%的斑马鱼保持了长期的症状缓解(超过9个月),而正常对照组40天时就死亡了。同样,在小鼠模型,Lenaldekar也表现出了减缓疾病进展功效。

然后该小组检查该化合物对直接取自临床病患包括慢性髓性白血病(CML)和B细胞急性淋巴细胞白血病患者等身上的细胞的功效。测试患者样本后,研究人员发现Lenaldekar是积极有效的。

除了证实Lenaldekar的功效外,研究人员还发现该化合物发挥作用的机制与目前白血病治疗方法不同,Lenaldekar既能抑制促进白血病细胞生存的信号途径,也能抑制控制细胞分裂过程的信号通路,以此破坏白血病细胞的增殖导致其死亡。(生物谷:Bioon)

doi:10.1182/blood-2011-12-398818
PMC:
PMID:

Zebrafish screen identifies novel compound with selective toxicity against leukemia

Suzanne Ridges1, Will L. Heaton1, Deepa Joshi1, Henry Choi1, Anna Eiring1, Lance Batchelor1, Priya Choudhry1, Elizabeth J. Manos1, Hossein Sofla1, et al.

To detect targeted anti-leukemia agents we have designed a novel, high-content in vivo screen using genetically engineered, T cell-reporting zebrafish. We exploited the developmental similarities between normal and malignant T lymphoblasts to screen a small molecule library for activity against immature T cells with a simple visual read-out in zebrafish larvae. After screening 26,400 molecules, we identified Lenaldekar (LDK), a compound that eliminates immature T cells in developing zebrafish without affecting the cell cycle in other cell types. LDK is well tolerated in vertebrates and induces long-term remission in adult zebrafish with cMYC-induced T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). LDK causes dephosphorylation of members of the PI3 kinase/AKT/mTOR pathway and delays sensitive cells in late mitosis. Among human cancers, LDK selectively affects survival of hematopoietic malignancy lines and primary leukemias, including therapy-refractory B-ALL and CML samples, and inhibits growth of human T-ALL xenografts. This work demonstrates the utility of our method using zebrafish for anti-neoplastic candidate drug identification and suggests a new approach for targeted leukemia therapy. While our efforts focused on leukemia therapy, this screening approach has broad implications as it can be translated to other cancer types involving malignant degeneration of developmentally arrested cells.

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