肖永红教授：链球菌感染的研究进展

前言

链球菌感染作为一种常见且具传染性的疾病，其进展不容忽视。这类细菌广泛存在于自然界及人体中，一旦侵入机体，可迅速引发多种症状，从轻微的上呼吸道感染到严重的化脓性炎症乃至变态反应性疾病。因此，对于链球菌感染的及时识别与有效治疗至关重要。

近期，浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授分享“链球菌感染的研究进展”，感染前沿特将精彩部分整理成文，以飨读者。

链球菌

链球菌为革兰阳性球菌，成对或链状排列，兼性厌氧，营养要求高，部分嗜CO₂。生长依赖特殊培养基，如含血培养基，通过同型乳酸发酵分解葡萄糖。无触酶，种类繁多，多数为人体正常菌群，少数可致病或条件致病。根据溶血现象，链球菌分为α-、β-、γ-三种类型。

01 链球菌分类

链球菌是一类多样化的细菌，根据遗传关系和特性，可以细分为多个类别。链球菌及其相关菌株的遗传关系，包括草绿色链球菌（Mitis Streptococcus）、肺炎链球菌（S.pneumoniae）、血链球菌（Sanguinis）以及牛链球菌（S.bovis，分为有荚膜和无荚膜两种）。

链球菌的分类不仅有助于理解其生物学特性，还对于疾病诊断和治疗具有重要意义。例如，肺炎链球菌是引起肺炎等严重感染的主要病原体，而草绿色链球菌则常在口腔中发现，与牙齿健康密切相关。此外，其他链球菌相关菌株，如肠球菌（Enterococci）等，这些菌株在医学和微生物学领域也具有重要意义。

02 人体常见链球菌

常见的从人类分离的链球菌分类多样，主要包括以下几种类型：

甲型（α）溶血性链球菌：也称为草绿色链球菌，是人类呼吸道及肠道的正常寄居菌，致病力相对较低，但在特定条件下可引起感染。乙型（β）溶血性链球菌：致病力强，能引起人类多种疾病，如化脓性感染、肺炎等。其中，A群链球菌（化脓性链球菌）是对人类致病性最高的链球菌之一。丙型（γ）链球菌：非溶血性链球菌，一般不致病，但在某些情况下也可能引起感染。

此外，根据链球菌的抗原结构和DNA同源性等特征，还可以进一步细分为不同的菌族和血清型，如变形链球菌族、唾液链球菌族、咽峡炎链球菌族等。这些链球菌在人类的口腔、呼吸道、肠道等部位广泛存在，是维持人体微生态平衡的重要组成部分，但在特定条件下也可能成为致病菌。

03 主要来源于动物链球菌

偶尔可以引起人类感染的从动物中分离的链球菌，主要包括多种类型。其中，D群的猪链球菌II型是较为常见的，它能引起人和猪的脑膜炎、败血症和关节炎，甚至可能导致人的知觉性耳聋和中毒性休克综合征。此外，F群的咽峡炎链球菌、L、R、S、T、U、V群链球菌等也有能力偶尔感染人类。这些链球菌的致病性和临床症状各不相同，取决于其血清型和感染条件。

需要注意的是，虽然这些链球菌可能从动物中分离得到并偶尔感染人类，但并不意味着所有接触这些动物的人都会感染。

化脓性链球菌

化脓性链球菌（S.pyogenes）属β-溶血链球菌，触酶反应阴性，M蛋白类型多样，超150种。其部分菌株包裹透明质酸荚膜，可释放多种致病因子，如溶血素O/S、纤维蛋白原结合蛋白、链激酶、超抗原及外毒素B等，这些因子共同作用，引发广泛感染及感染相关疾病。

化脓性链球菌可引发多种感染，如咽炎、扁桃体炎、肺炎等，同时能导致关节炎、肌肉炎等炎症。其感染途径及症状广泛，需引起注意。

01 化脓性链球菌致病因子

链球菌致病因子多样，包括纤连蛋白结合蛋白（FnBP）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、层粘连蛋白结合蛋白（Lbp）、脂磷壁酸（LTA）、固链酶A（SrtA）、磷壁酸（TA）、跨膜螺旋锚定蛋白（TM-helix）、链激酶（SK）、链球菌溶血素（SL）及NAD+-糖水解酶（SPN）等。这些因子通过不同机制促进细菌黏附、侵入、逃避宿主免疫或破坏组织，导致多种感染疾病。

02 链球菌M蛋白触发的炎症反应

当A群链球菌（GAS）侵入血液时，其表面的M蛋白脱落并与纤维蛋白原形成复合物。M蛋白-纤维蛋白原复合物与多形核白细胞表面的整合素结合，激活这些细胞。一旦激活，多形核白细胞就会粘附于内皮细胞并脱颗粒，释放出各种水解酶并产生呼吸爆发。由此导致的内皮下损伤引起血管渗漏和高凝状态，从而导致低血压、弥散性血管内凝血（DIC）和器官损伤，这些都是链球菌中毒性休克综合征（STSS）的特征。

03 链球菌TSS诊断标准

1. 病原学检测

需从患者体内分离到化脓性链球菌，这可通过无菌体液（如血液、脑脊液、胸腹水、组织活检等）或非无菌部位（如咽、痰液、阴道、皮肤病灶等）的细菌培养实现。

2. 临床表现

低血压：成人收缩压低于90mmHg，儿童则低于其年龄相应的第五百分位血压值。

多器官功能障碍：同时出现两个或两个以上以下症状：

• 肾功能不全：成人血肌酐（Cr）≥177μmol/L（或2mg/dL），儿童在相应年龄正常上限的两倍以上；或肾功能不全者较基线水平上升两倍及以上。

• 凝血异常：血小板计数（Plt）≤100x10⁹/L，或发生弥散性血管内凝血（DIC）。

• 肝功能异常：ALT/AST、TB（总胆红素）超过正常（或基线）上限的两倍。

• ARDS（急性呼吸窘迫综合征）。

• 广泛伴有脱皮的红斑疹。

• 软组织坏死性病灶。

04 链球菌耐药情况

近年来，随着抗生素的广泛使用，链球菌的耐药性问题日益严峻。例如，肺炎链球菌对青霉素等β-内酰胺类抗生素的耐药率显著增加，给临床治疗带来了巨大挑战。此外，链球菌还可能对其他类别的抗生素如大环内酯类、氟喹诺酮类等产生耐药性。因此，临床上需根据药敏试验结果合理选择抗生素。

肺炎链球菌

肺炎链球菌（S.pneumoniae）为α-溶血菌，形态多变，胆汁可溶，对optochin敏感，触酶阴性但产过氧化氢。其超过92个血清型通过Quellung实验鉴定。人体需吞噬细胞、抗体与补体协同作用以清除此菌。关键致病因子Pneumolysin能损伤人体上皮细胞及内皮细胞，引发感染。

01 肺炎链球菌主要致病因子

肺炎链球菌的主要致病因子是荚膜。荚膜是肺炎链球菌细胞壁外的一层粘液性物质，具有抗原性，是肺炎链球菌分型的依据。它能使细菌抵抗吞噬细胞的吞噬作用，有利于细菌在宿主体内定植和繁殖，从而引发疾病。此外，肺炎链球菌的致病物质还包括肺炎链球菌溶血素O、脂磷壁酸和神经氨酸酶等，但这些物质的致病作用相对次要。

02 IPD发生率与危险因素

侵袭性肺炎链球菌感染（IPD）的发生率在全球范围内均较高，特别是在老年人和婴幼儿中更为常见。其危险因素主要包括免疫抑制状态、慢性肺部疾病、吸烟、糖尿病、酗酒以及营养不良等。此外，未接种肺炎球菌疫苗，基础疾病如先天发育畸形、脊髓性肌萎缩症等也是重要的风险因素。

03 肺炎链球菌尿抗原检测（PUAT）

04 链球菌耐药情况

不同类型的肺炎链球菌对多种抗生素的敏感性存在差异。青霉素G作为传统抗生素，在肺炎链球菌中仍表现出较高的敏感性，但在脑膜炎情况下的敏感性相对较低。头孢类抗生素如头孢曲松、头孢吡肟等在非脑膜炎情况下显示出较高的敏感性，但在脑膜炎时有所下降。美罗培南、左氧氟沙星等新型抗生素则表现出更广泛的抗菌谱和较高的敏感性。

值得注意的是，链球菌对红霉素、克林霉素等抗生素的耐药率有所上升，这可能与抗生素的广泛使用有关。此外，四环素等抗生素的敏感性也相对较低，提示在临床应用中需谨慎选择。

05 伴菌血症肺炎链球菌CAP联合用药

回顾性分析10年间409例伴菌血症肺炎链球菌CAP病例，发现238例采用β-内酰胺+大环内酯类联合用药，而171例仅接受β-内酰胺治疗。部分病例涉及多种抗菌药物。多因素回归分析旨在评估治疗方案与住院死亡率的关系。总之，联合用药策略在复杂CAP管理中可能具有优势，但其具体效果需进一步深入研究。