Cell Death Dis：CACNA1H表达下调诱导骨骼肌萎缩导致骨盆底功能障碍
2020-05-13 QQY MedSci原创
骨骼肌是人体最重要的器官之一，约占总体重的50％。骨盆底肌肉（PFM）是骨盆底的重要组成部分，其功能障碍会引起骨盆底功能障碍（PFD）相关疾病，包括骨盆器官脱垂、大小便失禁。这些疾病影响着世界各地的妇
骨骼肌是人体最重要的器官之一，约占总体重的50％。骨盆底肌肉（PFM）是骨盆底的重要组成部分，其功能障碍会引起骨盆底功能障碍（PFD）相关疾病，包括骨盆器官脱垂、大小便失禁。这些疾病影响着世界各地的妇女，尤其是老年妇女，并给患者和医疗保健系统带来巨大的经济负担。因此，研究这些疾病的发病机理和治疗方法尤为重要。
阴道分娩（MVD）是导致骨盆底肌肉功能下降和PFD发生的重要因素。在该研究中，研究人员发现相比于老年或成年的对照小鼠，MVD后的PFM老年小鼠中CACNA1H的表达水平较低。体外研究发现采用T型Ca2 +通道（T通道）抑制剂NNC-55或通过siRNA下调CACNA1H的表达水平可以促进肌管的萎缩和凋亡。
机制研究发现，NNC-55可以上调肌管中GRP78和DDIT3的表达，提示内质网应激（ERS）的激活以及IRE1和PERK信号通路可能参与了该过程。NNC-55能够诱导自噬小体的形成但会抑制细胞内的自噬流。
此外，雷帕霉素（rapamycin，一种自噬激活剂）并不能挽救NNC-55诱导的肌萎缩和细胞凋亡反应，而自噬抑制剂3-MA和HCQ则会加速这种损害。
进一步的研究表明，ERS抑制剂4-PBA和TUDAC可以缓解NNC-55诱导的损伤和自噬流的阻滞。最后，研究人员发现，Cacna1h-/-（TH-null）小鼠多个部位的肌肉萎缩、功能下降，而在MVD后的PFM老年小鼠和TH-null小鼠中，自噬抑制作用和凋亡信号被增强。
综上所述，该研究结果表明，阴道分娩相关的骨盆底功能障碍发生的部分原因是CACNA1H表达下调诱导的骨盆底肌肉萎缩，而内质网应激可能是该病的潜在治疗靶标。
原始出处：
Li et al. CACNA1H downregulation induces skeletal muscle atrophy involving endoplasmic reticulum stress activation and autophagy flux blockade. Cell Death and Disease (2020) 11：279
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