低分子肝素、阿司匹林等抗凝药在保胎中的应用，时间、剂量都有！

抗凝血药是指能降低机体凝血功能、防止血栓形成或对已形成的血栓有防止其进一步发展作用的药物，临床上常使用的抗凝血药物分为四类，分别是抗血小板类、肝素类、双香豆素类、新型抗凝剂。

1、抗血小板类

主要是抑制血小板环氧化酶，发挥抗凝的作用，临床上常用的药物有：阿司匹林（ASA）、氯吡格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、双嘧达莫等。应用较为广泛的是阿司匹林，但应用阿司匹林存在胃出血的风险，因此有胃溃疡、十二指肠溃疡等胃部疾病的患者要禁止使用。

低剂量ASA（low-dose aspirin，LDA，50～100mg/d）可明显抑制不可逆地抑制环氧化酶（cycloxygenase，COX-1），降低TXA2，而不影响前列环素的产生；高剂量ASA可同时抑制COX-1和COX-2，抑制所有前列腺素的产生。

研究显示ASA还具有扩张血管、改善子宫局部血液动力学、改善子宫内膜容受性的作用，被广泛应用于生殖医学领域，如子痫前期的防治、RSA合并PTS、APS、SLE的防治等，可显著改善妊娠结局，且安全性好。

2、肝素类

主要的抗凝机制是通过激活抗凝血酶Ⅲ，发挥抗凝作用，在体内外均有很强的抗凝作用。分为普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和璜达肝葵钠，是临床上比较常用的肝素类药物。LMWH目前为妊娠期抗凝治疗的首选药物。

3、双香豆素类

主要是通过拮抗维生素K从而发挥抗凝作用；比较常用的是华法林，必须口服才能发挥抗凝的作用，所以叫做口服抗凝药，主要的副作用是会导致出血。

华法林为间接多靶点作用的抗凝药，可通过抑制维生素K依赖的凝血因子（II、VII、IX与X）的活性而发挥抗凝作用。华法林起效较慢，半衰期长，易受药物及食物影响。单独应用时由于要首先耗竭依赖维生素K的凝血因子才开始起作用，如需快速发挥抗凝效果应与肝素类或新型口服抗凝药重叠给药一段时间后才可发挥稳定的抗凝效果。

因个体差异较大，定期检测凝血常规。华法林是非孕期长期抗凝治疗的常用药，但可通过胎盘屏障，妊娠早期应用可造成“胎儿华法林综合征”，发生率5%—30%。

因此，妊娠早期应避免使用，妊娠中晚期如不能耐受其他抗凝药物或其他抗凝药物无效（如AT缺陷，可产生肝素抵抗）可考虑使用华法林。

4、新型抗凝药

主要包括：Xa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，凝血酶抑制剂，如达比加群、阿加曲班。

在妊娠期的安全性尚未明确，故不推荐在妊娠期使用。

1、一线治疗

抗凝治疗首选LMWH，抗血小板治疗首选ASA。ASA一般选择低剂量（LDA），50～100mg/d。

（1）遗传性PTS：

除遗传性HHcy以外，遗传性PTS多形成静脉血栓，治疗以抗凝为主，可以单用或联合ASA治疗。确诊合并遗传性PTS的RSA患者，再次妊娠前要进行VTE风险评估，并制定个体化的防治方案。对于正在发作的VTE，应列为妊娠禁忌证，需经相关学科积极治疗，治愈6个月以上方可妊娠，妊娠后继续使用治疗剂量LMWH，产后至少使用4~6周；对于有VTE病史的RSA患者，一旦妊娠要立即给予治疗剂量LMWH，直至产后4~6周；对于无VTE病史的RSA合并遗传性PTS患者，应有计划妊娠，一旦妊娠确诊，即开始给予预防剂量的LMWH，并持续整个孕期，产后至少使用2~4周。如合并血小板激活表现，可联合LDA治疗。

（2）获得性PTS：

由于获得性PTS不同于遗传性PTS，既可以形成静脉血栓，也可以有动脉血栓形成，因此，抗血栓治疗通常为联合使用LMWH和LDA。

2、二线治疗

二线抗栓药物有磺达肝癸钠、华法林等抗凝药物和抗血小板药物氯吡格雷。磺达肝癸钠相对分子质量较小，可少量通过胎盘屏障，虽然目前FDA推荐为妊娠B类药物，但考虑到胎儿的安全性，不推荐磺达肝癸钠作为妊娠期一线用药。同时，因其有高效的抗凝效果和较长的半衰期，在无计划的情况下分娩启动或急症手术时，会增加出血的风险。因此，只用在LMWH不能耐受或无效的情况下才推荐使用。

通常不建议孕期使用华法林，尤其是妊娠早期。但对于应用肝素类药物无效的患者（如遗传性AT缺陷症、异常凝血酶原血症对肝素天然抵抗）或换机械性心脏瓣膜的妊娠妇女，鉴于血栓形成的高风险，也可考虑使用华法林。

氯吡格雷作为ADP受体的拮抗剂可用于替代ASA进行抗血小板治疗，目前妊娠期应用氯吡格雷资料较少，需要积累更多的临床资料。

在妊娠期，抗凝剂的选择不仅仅需要考虑治疗效果，还要考虑抗凝剂对胎儿的安全性，以及在围分娩期适时停止抗凝剂的使用，以防止不必要的出血。

伴有PTS和APS的RSA患者的核心治疗措施是抗凝和抗血小板治疗，治疗药物有：

1、获得性和遗传性PTS

（1）RSA合并抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）阳性

①LDA单独给药：单纯APL阳性患者。

②LDA联合预防剂量LMWH：合并典型APS者，建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量LMWH，全孕期用药到分娩前24～48h停药，分娩后12～24h继续给药至少至产后2周，期间可根据D-二聚体水平调节LMWH用量。

③LDA联合治疗剂量LMWH：适用于既往有动静脉血栓史的APS患者，建议计划受孕当月月经干净后使用LDA联合治疗剂量的LMWH，全孕期用药至分娩前24～48h停药，分娩后12～24h继续给药至少至产后6周。

④联合使用糖皮质激素、免疫抑制剂和免疫调节剂：适用于继发性抗磷脂综合征（SAPS），与风湿免疫科共同管理。原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者不需要以上药物治疗。

⑤若妊娠期间发生VTE合并APS的RSA患者，使用治疗剂量LMWH，与血管外科、心胸外科等多学科管理，给药至产后6~12周或更长时间（依据血栓情况决定）。

（2）RSA合并PTS：

①对于近期有VTE表现但未妊娠、合并PTS的RSA患者治愈后6个月方可再次妊娠。

②预防剂量LMWH：从确诊妊娠开始，全孕期用药至分娩前24～48h停药，分娩后12～24h继续给药至少至产后2周。但妊娠期间血浆D－二聚体水平明显增加时，可根据D-二聚体水平适当调整LMWH的使用剂量。

③治疗剂量LMWH：对于有VTE史或有VTE家族史的患者，从确诊妊娠开始，全孕期用药至分娩前24~48 h停药，分娩后12～24h继续给药至少至产后6周，并根据血栓形成部位与血管外科、心胸外科等多学科共同管理。

（3）RSA合并HHcy：

常规使用LDA单独或联合使用LMWH，同时补充叶酸、维生素B族等药物以降低血清Hcy水平。建议将血清Hcy水平降到正常范围后再计划妊娠。

2、合并自身免疫疾病（AlD）

（1）合并SLE：

使用LDA或联合使用LMWH，并进行妊娠风险评估。具体治疗方案如下：

①LDA单独给药：适用于所有RSA合并SLE患者，计划妊娠当月即开始使用LDA，持续用药直至妊娠36周或计划分娩前1周。APL阴性且无高危因素的SLE患者，在妊娠晚期给予预防剂量的LMWH。

②LDA联合预防剂量LMWH：应当计划妊娠，并从备孕当月月经干净开始给药，直至整个孕期（分娩前24～48h停药），分娩后12~24 h继续给药至少至产后2~6周。

③LDA联合治疗剂量：从计划妊娠当月月经干净开始给药或确诊妊娠开始，用药持续整个孕期（分娩前24～48h停药），分娩后12～24h继续给药至少至产后2~6周，妊娠期发生VTE者需多学科共同管理，治疗至产后6~12周甚至更长时间。

（2）合并干燥综合征（SS）：

对合并原发性SS的RSA患者，不建议常规使用LMWH；对继发于SLE、APS等的SS患者，则按照SLE、APS选择LMWH给药方案。

（3）合并UCTD：

妊娠期根据凝血指标确认是否给予LMWH及适时调整LMWH剂量。LDA联合预防剂量LMWH适用于APL阳性尚未达到APS诊断标准且既往单用LDA发生妊娠不良事件的UCTD患者，从确诊妊娠开始用药，全孕期用药至分娩前24~48 h停药，分娩后12~24 h继续给药至少至产后2周。

3、其他类型

（1）URSA患者：目前尚无足够的临床研究证据表明LMWH治疗URSA有效。

（2）反复生化妊娠：发病原因类似于RSA，治疗方案可参照RSA诊治规范。先进行严格病因筛查，根据病因决定是否进行抗凝治疗。