Adv Sci：温州医科大学吴建民/吴金雨发现circHIPK2在促进结肠炎和结直肠癌肠上皮细胞生长的作用机理

结直肠癌（CRC）和炎症性肠病（IBD）正在加剧全球健康问题。尽管它们的临床表现不同，但这两种疾病都有复杂的遗传和分子相互作用。Hippo信号通路在调节细胞过程中起着至关重要的作用，并涉及IBD和CRC的发病机制。环状RNA（circRNA）因其在包括IBD和CRC在内的多种疾病中的作用而受到关注。然而，缺乏对IBD和CRC中涉及的特定circRNA及其功能作用的全面了解。

2024年7月9日，温州医科大学吴建民及吴金雨共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“CircHIPK2 Contributes Cell Growth in Intestinal Epithelial of Colitis and Colorectal Cancer through Promoting TAZ Translation”的研究论文，该研究发现circHIPK2 （hsa_circRNA_104507）是一种真正的circRNA，在IBD和CRC中均持续上调，表明其作为生物标志物的潜力。

此外，在体外和体内，circHIPK2的沉默抑制了CRC细胞的生长。有趣的是，减少circHipk2增强了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎，但减轻了结肠炎相关的肿瘤发生。最重要的是，机制研究进一步揭示了由FUS介导的circHIPK2与EIF4A3相互作用促进TAZ的翻译，最终增加下游靶基因CCN1和CCN2的转录。综上所述，circHIPK2在IBD和CRC的共享机制中发挥关键作用，调节Hippo信号通路。CircHIPK2-EIF4A3轴通过增强TAZ翻译促进结肠炎和结直肠癌肠上皮细胞生长。 

结直肠癌（CRC）和炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是复杂的胃肠道疾病，具有深远的全球健康影响。近年来，CRC和IBD的患病率在全球范围内显著而惊人地增加。结直肠癌是世界上第三大流行和第二大致命的恶性肿瘤。2020年，估计有193万例新的结直肠癌确诊病例，其中90万例导致与结直肠癌相关的死亡。来自大量流行病学调查和实验研究的大量证据一致指出，IBD患者发生结直肠癌的风险更高。尽管有这些发现，人们对驱动结肠炎相关肿瘤发生的精确机制基础的理解仍然有限。

虽然IBD和CRC有不同的临床表现和病因，但它们有一个共同的特征——遗传、环境和分子因素的复杂相互作用。Hippo信号通路是一个高度保守的激酶级联，调节细胞增殖、存活、移动、干性和分化。细胞-环境相互作用的破坏导致Hippo信号的失调，包括异常的YAP和TAZ激活，这在IBD和CRC的发展中起重要作用。作为经典的YAP/TAZ下游靶点，CCN1和CCN2也与多种疾病有关，包括IBD和CRC。重要的是，CCN1在CD或UC患者以及实验性结肠炎小鼠的结肠中表达升高。CCN1通过IL-6在小鼠结肠炎中促进粘膜愈合中发挥作用，进一步强调其在IBD发病机制中的相关性。此外，CCN1与整合素相互作用，调节肠干细胞（ISC）的增殖和分化。因此，修正异常的Hippo信号通路如YAP/TAZ活性和CCN轴具有治疗IBD和CRC的治疗潜力。    

鉴定circHIPK2是一种在IBD和CRC中上调的环状RNA（图源自Advanced Science ）

最近的研究强调了环状RNA（circRNAs）的重要性，环状RNA是一类有趣的非编码RNA，因其在包括IBD和CRC在内的多种疾病中的潜在作用而引起了大量关注。例如，circHIPK3在IBD和脓毒症患者的肠黏膜中减少。促进肠上皮的内稳态。PRKAR2A衍生的环状RNA促进结肠炎的恶性转化，并预测结肠炎相关CRC的预后。此外，一些circRNA如circRHOBTB3、circPTEN1和circLECRC被证明在CRC中发挥肿瘤抑制作用。然而，尽管有这些适应症，仍然缺乏对IBD和CRC中涉及的特定circRNA的全面了解，并且它们的功能作用尚未得到彻底的探索。    

为了解决这一差距，目前的研究采用了GEO数据库的系统筛选来识别IBD和CRC中差异表达的环状RNA。发现circHIPK2 （hsa_circRNA_104507）是在IBD和CRC中上调的真正circRNA。此外，在体外和体内，circHIPK2的沉默抑制了CRC细胞的生长。有趣的是，减少circHipk2增强了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎，但减轻了结肠炎相关的肿瘤发生。最重要的是，机制研究进一步揭示了由FUS介导的circHIPK2与EIF4A3结合，促进TAZ的翻译，最终上调下游靶基因CCN1和CCN2的转录。因此，调节circHIPK2表达具有作为解决结肠炎和结直肠癌的治疗策略的潜力。    

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401588