Brain: PIEZO2电压阻断调节机械痛敏感性

PIEZO2是由背根神经节中大多数感觉神经元表达的一种三聚体机械门控离子通道。机械敏感的PIEZO2通道在小鼠和人类的正常触觉感知中也具有遗传必需性。先前的研究表明，PIEZO2通道还受到膜电压的强烈调节，只有在非常正的电压下，所有通道才能被机械力打开，而在正常的负静息膜电位下，大多数PIEZO2通道是阻断的。然而，PIEZO2通道这种不寻常的生物物理特性的生理功能尚不清楚。本研究旨在通过基因工程小鼠研究PIEZO2电压敏感性变化的生理后果，重点评估其对机械痛敏感性的影响。

我们首先对三个PIEZO2离子通道突变的生物物理特性进行了表征，这些突变位于进化上保守的精氨酸（R2756）。通过基因组工程技术，我们生成了Piezo2R2756H/R2756H和Piezo2R2756K/R2756K敲入小鼠，以表征在体内改变PIEZO2电压敏感性的生理后果。我们测量了从背根神经节中分离的感觉神经元中的内源性机械敏感电流，并使用电生理技术表征了机械感受器和伤害感受器的功能。此外，还对小鼠进行了行为和形态学评估。

图1.PIEZO2通道的机械门控电流在不同电压下的可用性变化

研究发现，位于保守精氨酸（R2756）的突变显著改变了通道的生物物理特性，缓解了电压阻断并降低了通道激活的机械阈值。对这些功能增强突变的Piezo2R2756H/R2756H和Piezo2R2756K/R2756K敲入小鼠的研究显示，这些小鼠是可存活的，并在感觉变化方面进行了测试。令人惊讶的是，在Piezo2敲入小鼠中，伤害感受器中的机械敏感电流显著增强，但对触觉感知起作用的大多数机械感受器的机械敏感电流仅受到轻微影响。单个单位电生理记录显示，在Piezo2敲入小鼠中，快速适应的机械感受器（如梅氏小体内的机械感受器）表现出轻微降低的机械阈值。

图2.不同突变PIEZO2通道在机械力刺激下的电流特性比较

与分离的感觉神经元中测量的机械激活电流一致，几乎所有的皮肤伤害感受器，包括快速传导的Aδ-机械伤害感受器和无髓鞘的C纤维伤害感受器，在Piezo2敲入小鼠中对机械刺激更加敏感，甚至获得了类似于超敏感触觉受体的性质。在Piezo2敲入小鼠中，机械刺激还引起了皮肤伤害感受器中的增强持续活动，甚至在分离的伤害感受神经元中也能观察到超敏感的PIEZO2通道足以单独驱动持续活动。这些发现表明，缓解PIEZO2离子通道的电压阻断可以驱动伤害感受器的持续活动和敏感化，这种现象在人体慢性疼痛综合症中常见。

我们的数据表明，通过缓解PIEZO2离子通道的电压阻断，可以驱动伤害感受器的持续活动和敏感化现象。实际上，多种有害刺激引起的膜去极化可能通过缓解PIEZO2通道的电压阻断来敏化伤害感受器。这一发现为理解PIEZO2在伤害感受器敏感化中的作用提供了新的见解，并且可能为疼痛治疗提供新的靶点。

原始出处：

Sánchez-Carranza, O., Chakrabarti, S., Kühnemund, J., Schwaller, F., Bégay, V., García-Contreras, J. A., Wang, L., & Lewin, G. R. (2024). "Piezo2 voltage-block regulates mechanical pain sensitivity." Brain. doi: 10.1093/brain/awae227.