Biomed Pharmacother：当心！你的容颜易逝可能是慢性高血糖惹的祸
2019-01-12 国际糖尿病编辑部 国际糖尿病
从某种意义上讲，慢性高糖是一个让你的身体慢慢“生锈”的过程。容颜老化不过是这种“生锈”发展到一定程度之后的外在表现，事实上体内的进展或许更加令人担忧。预防铁器的生锈需要控制湿度，而预防体内的“生锈”，你需要控制好你的糖。
经过多年的科普，很多人都很清楚血糖控制不好往往需要付出代价，并且第一时间脑子里可以闪现出肥胖、心血管疾病、卒中、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足……等等。然而有一种代价，或许是因为近年来的研究才慢慢浮出水面，多数人可能完全没有想到过，并且这些人若恰恰又是天生爱美的女性的话，估计好好了解一番之后今晚后半夜都要睡不好了。但就算今夜无眠、也依然有必要了解。否则不仅风险依然存在、而且可能由于不知情而令后果更加严重。
爱美的你一定注意到了，很多美容护肤产品都少不了提到一个词“抗氧化”。抗氧化是否真的能够年轻或者看上去更年轻呢？至少现代科学给出我们这样的解释：氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。OS是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。所以为肌肤抗氧化，理论上的确是在助力对抗岁月留下的痕迹。
这与糖尿病有什么关系呢
氧化应激在糖尿病的发生和发展中起着至关重要的作用。糖酵解、己糖胺、蛋白激酶C（PKC）、多元醇和糖基化终末产物(AGE)等不同代谢途径中的多个分子事件级联被认为是促氧化过程，通常在糖尿病患者中上调。这绝对不是危言耸听。最近发表在Biomedicine & Pharmacotherapy杂志上的一篇文章，为我们很好地阐述了糖尿病患者氧化应激相关的分子机制。
葡萄糖在人体细胞中被氧化是非常重要的。发生这种情况的最初过程称为糖酵解。它是一个十步酶催化途径，会产生自由基。在正常生理条件下，这些自由基是可以被机体抗氧化防御网络应付的。然而，在高血糖的情况下，会产生过量的超氧阴离子自由基（O2-），抑制机体抗氧化系统诱导氧化应激，对核DNA及其他生物分子造成损伤。随后激活DNA修复酶（多聚ADP核糖聚合酶1）。该酶抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性，导致甘油醛-3-磷酸的积累，而这一过程又激活一系列的促氧化过程，包括己糖胺、多元醇、蛋白激酶和晚期糖基化终产物（AGEs）途径（图1）。
图1. 高血糖状态下的葡萄糖氧化和诱导氧化应激
葡萄糖在血液中的积累可导致分子的自氧化，从而形成AGEs前体。同样，葡萄糖分解代谢产物也产生AGEs前体。这些AGEs均可与不同年龄的受体结合或与生物分子相互作用，通过蛋白激酶C（PKC）的活化直接或间接引发OS（图2）。AGEs，特别是修饰蛋白，同时存在于细胞内和细胞外基质中。当细胞内和细胞外的蛋白质与AGEs氨基酸组成基团，尤其是与肌肤中的胶原蛋白紧密结合就会导致肌肤失去弹性，继而诱发一系列令爱美人士极其焦虑的肌肤状况：皱纹增加、暗斑、松弛、干燥、粗糙等，总有一款找上你。
图2. AGEs的形成和高血糖诱导的氧化应激
PKC是一种通过级联反应磷酸化过程来调节其他蛋白活性的蛋白质。该酶是细胞信号通路的关键元素。氧化应激诱导DNA损伤激活的多聚ADP核糖聚合酶1抑制一些酶使得体内在高糖环境下产生甘油-3-磷酸，甘油-3-磷酸在游离脂肪酸存在下形成二酰基甘油，与AGEs受体相互作用，通过PKC活化诱导氧化应激（图3）。
图3. 高血糖中PKC的活化和诱导的氧化应激
在高血糖细胞条件下，糖酵解还会触发己糖胺通路在糖尿病中的毒性和促氧化作用（图4）。
图4. 高血糖引起的己糖胺通路的过度活跃
此外，在高血糖水平下，醛糖还原酶被激活，导致山梨醇水平升高，山梨醇脱氢酶转化为果糖。高水平的果糖导致磷酸甘油醛（GAP）和二羟丙酮二磷酸（DHAP）的积累，通过甲基乙二醇的形成和PKC的活化导致氧化应激。此外，醛糖还原酶活性的增加导致NADPH水平显著下降，进而导致谷胱甘肽过氧化物酶活性和谷胱甘肽水平下降。这种情况导致抗氧化防御网格的抑制，进而加速氧化应激（图5）。
图5. 高血糖引起的多酚通路的过度活跃
最后，高血糖诱导的氧化应激还可促使胰岛素信号通路失活。
结语
从某种意义上讲，慢性高糖是一个让你的身体慢慢“生锈”的过程。容颜老化不过是这种“生锈”发展到一定程度之后的外在表现，事实上体内的进展或许更加令人担忧。预防铁器的生锈需要控制湿度，而预防体内的“生锈”，你需要控制好你的糖。
原始出处：
Osasenaga MacdonaldIghodaro, et al. Molecular pathways associated with oxidative stress in diabetes mellitus. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2018 Dec.
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