PNAS：巧驯白细胞攻克自身免疫疾病

科学家们巧妙的驯服了白细胞，在小鼠体内完全消除了一种自身免疫疾病的症状。这一方法将成为I型糖尿病和多发性硬化症的治疗新希望。

在免疫系统开始攻击自身时，是否可以重新将其编程呢？I型糖尿病是一种常见的自身免疫疾病，现在瑞士联邦理工大学EPFL的科学家们巧妙对该疾病所涉及的T细胞进行了训练。他们通过一种特殊蛋白，精确靶标了正在攻击胰腺细胞并引发疾病的白细胞（T淋巴细胞/T细胞）。研究显示，这种治疗方式能够消除I型糖尿病小鼠体内的所有病理学标志，此外这一方法也具有治疗多发性硬化症的潜力。科学家们为此成立了一个新公司Anokion SA，计划在两年内开展相关临床试验。这项研究发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

为了驯服自身免疫疾病中叛逆的白细胞，研究人员着眼于一个相对简单的现象，即每天我们体内都有成千上万的细胞死亡，而当细胞死亡时它会给免疫系统发出不同信号。如果是由创伤或炎症引起的细胞死亡，它的信号就会激发白细胞的活性。但如果是完成自然生活周期后的细胞程序性死亡，其发出的信号就是安抚性的。

在机体中，红细胞细胞总在大批大批地死亡，而这些细胞的程序性死亡会向免疫系统发送大量安抚性的信号。研究人员正是利用这一点，将I型糖尿病中T细胞攻击的胰腺蛋白与红细胞连在一起。

“我们将受到攻击的蛋白与安抚性信号联系起来，以降低这种T细胞免疫应答的强度，”文章共同作者Jeffrey Hubbell说。为此，研究人员巧妙地在该蛋白上装上小分子钩，使其附着在红细胞上，随后将数十亿这样的蛋白注入患I型糖尿病的小鼠体内。

完全消除糖尿病症状

当研究人员注入的红细胞进行程序性死亡时，它们就会同时释放出T细胞靶标的胰腺蛋白和安抚性信号。这就与巴普诺夫将铃声与食物联系起来对狗进行训练一样，胰腺蛋白和安抚性信号就是在训练T淋巴细胞停止对胰腺细胞的攻击。“我们大获全胜，完全消除了小鼠体内I型糖尿病的免疫应答，” Hubbell解释道。

将风险和副作用最小化

文章共同作者Stephan Kontos补充道，这一方法的最大优势在于它高度的精确性。“这种方法风险很小，也不会引发明显的副作用，因为我们靶标的不是整个免疫系统，而是某种疾病涉及到的特定T细胞。”

科学家们预计将于2014年开展相关临床试验，他们打算先用这一方法来抵消一种痛风特效药引起的免疫应答。“我们希望在治疗糖尿病或多发性硬化症之前，先将这一方法用于痛风药物，因为该应用中的所有参数都是已知且可控的，” Hubbell说。

在多发性硬化症中，T细胞破坏了保护神经纤维的髓鞘细胞，目前研究人员正在检验这个新方法对多发性硬化症的治疗潜力。此外，他们也打算对涉及了许多其他自体免疫疾病的B淋巴细胞进行研究。

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doi: 10.1073/pnas.1216353110
PMC:
PMID:

Engineering antigens for in situ erythrocyte binding induces T-cell deletion

Stephan Kontosa,1, Iraklis C. Kourtisa, Karen Y. Danea, and Jeffrey A. Hubbella,b,c,2

Antigens derived from apoptotic cell debris can drive clonal T-cell deletion or anergy, and antigens chemically coupled ex vivo to apoptotic cell surfaces have been shown correspondingly to induce tolerance on infusion. Reasoning that a large number of erythrocytes become apoptotic (eryptotic) and are cleared each day, we engineered two different antigen constructs to target the antigen to erythrocyte cell surfaces after i.v. injection, one using a conjugate with an erythrocyte-binding peptide and another using a fusion with an antibody fragment, both targeting the erythrocyte-specific cell surface marker glycophorin A. Here, we show that erythrocyte-binding antigen is collected much more efficiently than free antigen by splenic and hepatic immune cell populations and hepatocytes, and that it induces antigen-specific deletional responses in CD4+ and CD8+ T cells. We further validated T-cell deletion driven by erythrocyte-binding antigens using a transgenic islet β cell-reactive CD4+ T-cell adoptive transfer model of autoimmune type 1 diabetes: Treatment with the peptide antigen fused to an erythrocyte-binding antibody fragment completely prevented diabetes onset induced by the activated, autoreactive CD4+ T cells. Thus, we report a translatable modular biomolecular approach with which to engineer antigens for targeted binding to erythrocyte cell surfaces to induce antigen-specific CD4+ and CD8+ T-cell deletion toward exogenous antigens and autoantigens.

(责任编辑：haozongdi)