Circulation：做Meta分析，警惕生产“医学假新闻”
2017-12-04 李延龙 医咖会
说起Meta分析，那可是无人不知无人不晓！作为循证医学体系当中等级最高的证据，总是被大家寄予厚望！BUT，你能想象Meta分析也可能会是虚假新闻吗？
说起Meta分析，那可是无人不知无人不晓！作为循证医学体系当中等级最高的证据，总是被大家寄予厚望！BUT，你能想象Meta分析也可能会是虚假新闻吗？
借着Circulation最近发表的一篇文章：《Are Meta-Analyses a Form of Medical Fake News?》，一块儿聊聊那些被我们忽略的现实。
“海量”Meta分析
PubMed中标题检索“Meta-Analysis”，可以检索到75895篇，仅2017年就有13122篇发表见刊（见下图）。当然这其中还不包括那些被杂志直接毙掉的！
（截至2017年12月1日）
已经发表的Meta分析当然也并不意味“高枕无忧”，能不能指导临床实践尚且是后话，保证方法使用得当都是一件颇伤脑筋的事儿。
已经投稿过的小伙伴肯定会发现——Meta分析是越来越难投中了，一些SCI杂志要么拒绝所有的Meta分析，要么宣称只接受那些高质量的Meta分析；当然，也有例外，一些杂志还是很乐于接受的。
循证医学建立伊始，很多学者们就不断地完善Meta分析的方法学，并建立了针对不同研究类型Meta分析的报告规范（例如，经典的PRISMA）。尽管有这些指南和规范，Meta分析的质量并不与其火箭般上升的数量相一致。
质疑声自然不可避免：这些Meta分析真的有价值吗？我们所惯常认为Meta分析是一种等级更高的证据，但是这种证据力度真的比一项靠谱的临床试验更高吗？
Meta分析可能是一个并不完美的观察性研究
尽管纳入的研究类型不同，但是Meta分析归根到底还只是一个观察性研究，因为作者做的并不是原始工作。最开始一些人仅仅注意到一些文章的结果都是关于同一主题，并且它们可能反映某种相一致的结论，但是如何来揭示这一发现？
过去一个常用的方法就是系统阐述这些结果，从中发现某种规律。但是这样的做法需要对每一项研究都有比较好的掌握——追问这些研究在设计或实施方面的差异，可能会发现这些研究结果的差异。
Meta分析就比较简单粗暴——并不需要对每一项研究都了如指掌，而是在筛选文献时，严格按照纳入和排除标准，采取恰当的统计模型对结果予以合并；但是随之而来的问题是：仅仅依赖方法学上的质量并不能忽略这些研究结果的差异，而这是大多数Meta分析作者认为理所当然的——方法对了，结论自然没问题！
事实上，Meta分析仅仅是一种合并数据的方法，并根据原始研究的样本量大小予以加权，但是并没有考虑到这些原始研究的质量（不单单是论文发表时的质量评价）。
一项大样本研究可能在实际开展过程中并不理想，同时会受到来自缺失或问题数据的困扰，但是在Meta分析的效应值合并时却占据较大的权重；然而，另一项无可挑剔的小样本研究却因为结局事件发生数较少，被给予较小的权重。
Meta分析增加了结果估计的精度（合并多项研究增加了样本量），但是这并不代表会获得一个较高的准确度。问题是，为了获得这样一个更窄的置信区间，我们可能盲目地将不同设计、不同剂量或给药周期等存在明显差异的研究进行合并。
这有点儿类似于评价一个球队的季后赛表现，目光紧紧盯着几项比赛第一局结束时的比分差异（数据至上），不去关注场上比赛的两队到底是谁，球队策略是否差异（先发制人vs.后程发力）。
使用这种方法来判断某一个球队在整个季后赛表现如何，其结论可能会贻笑大方——全面分析一个球队过去一整年的表现，要比仅仅观察几局比赛结果更有说服力。这也是为什么有的学者认为相比某些Meta分析，一项大型的、设计合理的、高质量完成的研究的结果更靠谱。这个结论并不奇怪，因为这些Meta分析只能产生假说，我们更期望能通过有确证性的RCT来检验这个假说。
除此之外，即便所有的Meta分析都按照规范，严格执行纳入和排除标准，没有方法学上的问题，但是仍有某些问题是需要额外予以关注的。
1、Meta分析的结论不应该依赖于小样本事件
我们常常认为对于结局事件发生例数较少的研究，通过Meta分析合并这些研究，是一个行之有效的分析思路。即使这确实能起到一定的作用，但是合并分析的总事件例数仍然尤为重要。
假设纳入10项研究，每一项研究的结局事件数都小于5例，最后Meta分析也只能依赖于不足50例的结局事件予以合并估计。即便这种估计比单独看每一项研究要更加精确，但是依赖于如此少的结局事件仍无法提供一个可靠的结论。一项Meta分析要想得出一个稳定的、可信的估计，总的事件数应该在200-300（事实上，有多少Meta分析达到这一标准呢？）。
2、警惕那些依赖间接比较研究的Meta分析
头对头（Head to Head）临床试验是一种常见设计方法，是以临床上已使用的药物或器械为对照的临床试验，目的在于比较两种已经确认有效的治疗方法的有效性和安全性（尤其是后者）。我们在做Meta分析时，想要比较A和B两种治疗方法哪一种更优秀，纳入“头对头”临床试验自然是最佳的选择。
但是如果无法获得这样的数据呢？有的研究者尝试纳入间接比较的研究来估计两者之间的差别，比如，某项原始研究分别比较了A、B、C与共同对照D之间的疗效，就是没有比较A和B，此时可以尝试把这类研究中的A和B都提取出来，各自合并后再做比较。
然而，这样一种分析思路并不见得会得到一个靠谱的结果。例如，一项依赖间接比较的Meta分析发现萘普生比其他非甾体抗炎药物（NSAIDs）更安全[2]。然而，在随后的一项大型确证性临床试验当中，并没有观察到萘普生有任何安全性方面的优势[3]。
3、Meta分析不应该纠缠于那些已知的结论
Meta分析的价值在于比那些简要汇总数据能提供更多信息。比如，多项大型临床试验都证实3种β受体阻滞剂（比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔）可降低接近35%的全因死亡风险。
当然可以针对β受体阻滞剂在全因死亡方面有多少优势开展一项Meta分析，但是这样的一项Meta分析并不会增加多少新的高价值信息，何况得到的结论也不一定能推论到其他β受体阻滞剂。一些Meta分析仅仅反复证明了已知的结论，反而掩盖了本可以通过描述发现的有意义的差异（数据合并非万事大吉）。
一个能够提供新发现的Meta分析才是有价值的，当然这也同时需要纳入足够多的高质量的原始研究，只有这样其可靠性才能超过单一的临床研究。然而，对于Meta分析是否更有优势的观点必须最终依赖于回答一个简单的问题：如果过去几十年没有Meta分析，我们对于医学的认知会与现在不同吗？
原始出处：
Milton Packer. Are Meta-Analyses a Form of Medical Fake News? Thoughts About How They Should Contribute to Medical Science and Practice. Circulation, Nov 2017.
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好文献.难得的好思路
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