当肾脏受伤时，其他器官同样受累

当肾脏受伤时，其他器官同样受累

重症行者翻译组

器官间对话是人体生物学的必要部分，在危重症患者中，一个器官损伤常常也会使其他脏器受累。急性肾损伤（AKI）以肾小球滤过率的急剧下降为特征。根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南的诊断标准，当血清肌酐上升和/或出现少尿症状时即可确诊。AKI可造成液体潴留、电解质紊乱、代谢性酸中毒，以及药物的药代动力学改变等后果。同时由于炎症介质清除下降，导致促炎性负荷显著增加。再加上尿毒症毒素蓄积，二者共同导致了内皮细胞损伤和血管通透性增加。肾脏不仅丧失了功能，肾脏应激和/或损伤可能在诊断为AKI前就已经出现（亚临床AKI），这可能也导致了炎症反应以及其他远期后果。这些后果可能因为AKI潜在病因不同而表现迥异。

本文以肾脏为中心，对AKI对其他重要脏器功能的影响进行综述。尽管AKI似乎对全身各个器官都有影响，本文将主要关注最常被提及的交互器官和临床相关器官。

AKI与免疫系统

临床数据显示AKI与继发免疫系统功能失调相关，导致脓毒症风险和由AKI迁移至CKD的风险显著增加。分子和细胞的效应器都在AKI相关炎症反应中起关键作用。首先，AKI对细胞因子稳态有重要影响。在系统性炎症反应中，肾功能丧失导致细胞因子清除下降，因此炎症分子水平上升，进一步加重系统性炎症反应。在实验模型中，AKI时大量炎症细胞因子包括白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-alfa水平显著提高。在临床创伤患者中，合并AKI患者的血清白介素-6、白介素-8、白介素1ra以及趋化蛋白-1水平高于非AKI患者。除此以外，研究还发现AKI时肾小管细胞可能也释放炎性细胞因子。其次，AKI影响中性粒细胞聚集，可能影响炎症反应，表明AKI可能诱导抗炎作用。实验分析结果表明中性粒细胞的滚动和迁移受损。

AKI与心脏

心肾综合症（CRS）定义了心脏与肾脏之间复杂的双向影响，其中CRS3型定义了AKI导致的心功能障碍。AKI导致急性心功能障碍的病理生理学机制尚不明确。一些实验数据表明心脏损伤可能是由AKI后早期炎症介质、氧化应激和神经内分泌系统失调引起的。在与肾功能丧失相关的生理紊乱中，容量超负荷尤为重要，因为它增加了心脏前负荷，牵拉心肌细胞，因此降低了心肌收缩力、增加做功。在酸血症患者中，累积的酸可改变蛋白结构、影响其正常功能，通过改变β受体的表达和细胞内钙离子的调节引起心肌收缩力下降。AKI引起的电解质紊乱可造成心律失常，随即心输出量下降，置患者于血栓风险事件中。除此以外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和中枢神经系统在AKI时被激活，使液体潴留增加，前后负荷均增加。就尿毒症而言，AKI中尿毒症毒素对心功能的影响，我们所知甚少，但是尿毒症毒素与CKD中心血管毒性间的相关性已被证实。AKI还与心血管药物的药代动力学和药效动力学的改变相关。

AKI与肺

AKI对肺的影响可能与免疫介导机制、液体潴留和电解质紊乱相关。在肾缺血再灌注损伤的动物模型中，发现了肺脏炎性小体和肺代谢产物的变化，反应了氧化应激和能量耗竭。更进一步，这些模型中还观察到肺脏上皮钠离子通道、钠-钾-ATP酶和水通道蛋白5 表达的减少，从而影响肺泡液体重吸收。此外，液体潴留引起血管外的肺水增加以及后续的肺泡液体增加，导致氧合功能受损。临床研究证实了AKI与肺炎和脓毒症严重程度之间的相关性。在AKI的病例中，ARDS患者机械通气时间和死亡率都有所升高。除此以外，代谢性酸中毒时需要增加呼吸机的驱动力和潮气量来补偿呼吸，因此也增加了自发性的和呼吸机诱导的肺损伤的风险。这可能在COPD患者中尤为明显，因为此类患者肾脏代偿呼吸性酸中毒是至关重要的。

AKI与肠道

     因为肠道中包含了上百种微生物和超过人体半数以上的免疫细胞，胃肠道是体内稳态的中心。在缺血再灌注损伤的动物实验中，肠道微生物在24小时内不断变化。这种肠道菌群失调减少了肠道内细菌发酵产物的数量，如在缓解炎症反应和肠道器官对话中起关键作用的短链脂肪酸，因此炎症反应增加。AKI实验模型同时也显示出肠道管壁固有免疫细胞的激活和浸润，在此淋巴细胞表现出更强的炎性表型。有假设AKI相关的容量超负荷和尿毒症可能改变上皮细胞的紧密连接，增加肠道通透性。总之，微生物菌群失调、肠壁水肿、炎症反应是AKI对肠道功能和通透性影响的主要后果。随后病原体的移位和内毒素入循环进一步提高了系统性炎症和肾损伤。AKI诱导的菌群失调也可能在转化为CKD的过程中起到了关键作用。其他报道的长期影响包括增加了进行肾脏替代治疗的AKI患者上消化道出血风险。近期有以针对微生物菌群的创新方法来调节AKI相关的炎性反应。

AKI与脑

尿毒症的主要症状之一是脑病，这一点母庸置疑，部分原因是与血清尿素氮水平相关。尽管在经治疗的AKI中发展成完全尿毒症的情况非常少见，但在危重症患者中，即便是低水平尿毒症毒素的积聚也有可能损伤认知功能，并且比在CKD患者中的损伤更显著更迅速。在成人危重症患者中，AKI2期和3期（KDIGO定义）发生谵妄和昏迷的风险增加了2倍。在早产儿中，AKI与脑损伤相关，尤其时小脑。AKI相关脑病可能是由于系统性细胞因子水平升高和脑中氧化应激水平升高所致，肾脏交感传入神经刺激进一步加重这一反应。在动物实验中还观察到这些因素在血脑屏障改变中起重要作用，这种情况可能因水通道蛋白1和4表达的改变而恶化。最后，也要考虑中枢系统活性药物代谢改变的影响。

AKI与肝脏

     与肝肾综合征不用，AKI对肝功能的影响尚属未知。小动物模型发现肾脏缺血再灌注损伤和肾脏切除后肝脏的组织病理学改变。主要特征是TNF-α and IL-6等炎症细胞和介质的组织浸润，肝细胞损伤、坏死，和氧化应激。近期，在缺血性AKI的猪模型中观察到如氨基转移酶等肝酶的一过性上升。有趣的是，肝组织的改变较为轻微，并在5周以后完全消失，表明是中度短暂的损伤。然而，临床上AKI仍然与肝功能相关。肾脏功能的丢失可能会通过代谢性酸中毒和尿毒症来影响肝脏细胞色素酶系统，导致药物代谢清除的改变。肝脏淤血和肝脏衰竭也可能继发于少尿型AKI的液体潴留。

AKI通过细胞和分子效应器的炎症调节、新陈代谢和血流动力学改变和神经激素系统等多种途径影响远端器官。当肾脏受伤时，远端器官同样受累，这可能与AKI相关的死亡率和发病率相关。针对缓解肾脏-器官对话的干预措施可能改善患者的预后。然而这也需要更好的理解器官之间的对话。至今，这主要来源于动物模型或CKD患者的的研究，而不能解释AKI的原因和严重程度。肾功能丧失引起的损伤与肾损伤本身也需要鉴别。