王锡山：晚期结直肠癌外科治疗策略的思考

      作者：王锡山 哈医大二院结直肠肿瘤外科

       晚期结直肠癌目前国内外尚无明确定义。依据国内外文献报道、多年实践经验及与相关学者交流，笔者总结归纳认为，晚期结直肠癌应包含局部晚期和全身晚期2种类型。所谓局部晚期，是指肿瘤穿透肠壁全层侵及邻近组织器官，需行联合脏器切除者，这其中包含可切除和不可切除2种情况，可切除又包含受累器官为癌性浸润和炎性浸润2种类型，每种类型患者的预后差异很大[1]。全身晚期患者泛指Ⅳ期患者，亦有文献报道三站以远淋巴结转移者也属全身晚期[2]。我国结直肠癌患者中，晚期病例在总发病人数中仍占有相当比例，文献报道在12%~20%[3]。近年来随着治疗理念的不断更新、医疗器械的革新发展以及新的分子靶向药物不断应用于临床，晚期结直肠癌患者的预后已经有了较大改观，整体的5年生存已由原来的15%—20%提高到25%~40%[4]。但就晚期患者个体而言，除肿瘤本身的生物学行为、转移灶的局部情况外，治疗选择的正确与否也是至关重要的因素。因此，对晚期结直肠癌患者实施规范合理的治疗，对于改善结直肠癌患者的整体预后及生存质量尤为重要。同时，笔者在多年临床工作中发现，那些可一期同时完整切除原发灶和转移灶的病例，其预后要远优于无法行根治性RO切除或未切除转移灶者，而二者依目前临床病理分期可能仍属同一期。由此，也引发了笔者关于Ⅳ期结直肠癌患者病理分期合理性的思考。在此笔者愿就其分期的合理性及治疗策略的选择谈几点自己的看法。

       一、关于Ⅳ期结直肠癌病理分期的新思考

       目前我国结直肠癌临床病理分期普遍采用的是国际通用的AJCC和国际抗癌联盟(UICC)提出的TNM改良分期法。2010年第7版更新中关于Ⅳ期结直肠癌分期做出了调整，细分为ⅣA期和ⅣB期。ⅣA期即任何T、任何N、Mla（单一器官的远隔转移），ⅣB期即任何T、任何N、Mlb（存在多个远隔脏器的转移及腹膜转移）。明确的临床病理分期对于评估患者的预后，指导患者的治疗有着极其重要的意义，尤其对于手术的后续治疗，其指导意义起到决定性作用。更新后的分期方法并没有体现手术治疗的效果，作为术前评估有一定价值，但对于术后评估患者预后以及对后续治疗的指导意义并不明显。我们的回顾性研究表明，结直肠癌伴肝转移者（单一脏器转移）同时完整切除原发灶和肝转移灶（RO切除）组与单纯切除原发灶未切除肝转移灶组在1、3、5年生存率及Kaplan-Meier生存曲线方面比较，差异存在统计学意义[5]；表明同属于目前ⅣA期的结直肠癌伴肝转移的患者，I期同时切除肝转移灶者的生存期明显优于未行肝转移灶同期切除者。因此，二者在临床病理分期上是否应予以区别对待，值得广大同道进一步验证与商榷。笔者建议，已行手术治疗的Ⅳ期结直肠癌患者，应以术后临床病理分期作为预后评价的基础，依此结合每例患者的不同情况，规范化、个体化指导下一步治疗。建议根据是否行手术治疗及手术治疗结果，进一步细化Ml分级为Mlr0和Mlrl。Mlr0指有远处转移灶，可I期同时切除，临床无癌灶残留者（包括Mla和Mlb）；Mlrl指有远处转移灶，无法I期同时切除或未切除及腹膜转移者，侵犯局部组织器官，术中未能完整切除，有癌灶残留者亦属此分级。据此，将术后Ⅳ期患者划分为2个部分，即Ⅳa期：任何T、任何N、Ml10；Ⅳb期：任何T、任何N、Mlrl。由于我们的病例样本较小，且为单中心研究，据此提出的改进建议可能会存在一定的偏差，希望广大同仁能够进一步加以研究论证，使大肠癌的临床病理分期更趋规范合理，能够更加准确地评估患者的预后，更加科学地指导临床的治疗。

       二、晚期结直肠癌治疗策略的选择

       由于晚期结直肠癌的治疗尚无统一的治疗规范，而且该类患者往往需要多学科的协作，以往外科医生、内科医生、放疗科医生甚至介入科医生对晚期结直肠癌的治疗观点并不一致，导致历史上对该类患者的治疗比较混乱，治疗效果亦相去甚远。因此，提高对Ⅳ期结直肠癌患者的规范合理治疗，加强各相关学科的协作已是目前亟待解决睁问题，这对于改善结直肠癌患者的整体预后及生存质量非常重要。

       1．影像诊断与判定：结直肠癌播散途径有直接浸润、种植播散、淋巴转移和血行转移4种类型。肝脏是结直肠癌最常见的远处转移部位，其次为肺脏、腹膜和骨，因局部浸润无法根治切除者也占有相当比例[6]。增强CT和MRI在发现肝脏等器官占位病变和定性上，是目前最有效的检查手段[7]。在定性小的转移病灶方面MRI更敏感。PET-CT对转移复发病例有较大诊断价值，但诊断肝脏转移病变时，敏感性不如MRI。在诊断肝外病灶和腹膜转移时，PET-CT灵敏度(63%)优于CT(21%)[8]。MRI和腔内超声检查对于直肠癌术前分期及判断局部侵犯情况有较大帮助，术中超声肝脏扫描的应用对外科的贡献作用明显，2005年NCCN指南明确指出肝转移灶的切除过程中应使用术中超声[9]。

       2．手术治疗的适应证与评价标准：目前，手术治疗是晚期结直肠癌患者惟一可能获得治愈的方法。单纯的造瘘手术不能延长患者的生存期[10]。结直肠癌肝转移患者手术切除术后5年生存率为20%~58%，10年生存率为18%~27%；中位生存期为21~46个月。未经治疗的结直肠癌肝转移患者，中位生存期仅12个月[11]。手术治疗是可切除结直肠癌肝转移患者获得治愈的最佳手段。对于可切除的肺转移癌同样如此，有资料显示，结直肠癌肺转移切除的患者术后5年生存率亦达到35%[12]。最近关于结直肠癌肝转移切除标准发生了转变，新标准以大体和显微镜下所见为基础，强调RO切除肝转移灶、保留足够的残肝功能和保障患者围手术期安全。新标准对切缘只要求镜下无残留，实际上，多个研究结果已经显示，只要显微镜下切缘阴性，切缘的宽度对生存并无影响[13]。对于经过原发结直肠癌根治性手术的患者，发生肝转移，不论其单发、多发、两叶病灶，均可考虑手术切除，并可进行二次，甚至三次手术切除，经手术根治切除的结直肠癌肝转移患者5年生存率达到25%~40%，明显优于局部治疗、全身治疗和无治疗者[12]。近年的报道显示，结直肠癌肝外转移（如直接侵犯横膈、肾上腺转移和肺转移）如果被切除仍有治愈的可能[14]。因此，提高手术切除率是Ⅳ期结直肠癌患者延长生存期的关键。

       3．新辅助治疗为晚期结直肠癌患者带来曙光：新辅助化疗是晚期结直肠癌不可切除患者获得手术切除的重要方法。仍然以肝转移癌为例，实际上只有20%的结直肠癌肝转移患者可进行根治切除，绝大部分患者不能手术切除。如何使不可切除的转移性结直肠癌转化为可切除，延长患者生存期，改善生活质量，是必须考虑的问题。新的有效的细胞毒性药物（奥沙利铂、依立替康和卡培他滨）和靶向药物（西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗等）组合方案联合手术，为不可切除的转移性结直肠癌患者获得治愈带来希望。资料显示，伴有肝转移患者，I期切除和Ⅱ期切除相比，3、5及10年生存率分别为67%比46%、49%比30%及31%比18%[15]，达到或接近初始可切除结直肠癌患者的预后。因此，新辅助化疗+手术治疗逐渐成为初始不能切除的转移性结直肠癌患者治疗的主要选择。如何使患者在新辅助化疗中受益最大、损害最小、又适合外科切除时进行RO手术，除选择适合的化疗周期数、化疗方案外，更需要肿瘤外科、肿瘤内科、影像科、病理科等多个学科的专家组成的多学科综合治疗团队(MDT)共同讨论，制定合理的诊疗方案。对于硬质直肠镜检查发现肿瘤距肛缘12 cm以内，并且浸润深度在T3以上，瘤体较大局部侵犯较重的直肠癌病例，可优先选择新辅助放疗，以避免局部残留，降低复发风险。

       4．辅助治疗效果值得期待：最近几项关于转移性结直肠癌辅助治疗的前瞻性大宗病例临床试验取得了令人鼓舞的结果，接受了以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的术后辅助化疗患者在中位生存期、5年生存率方面明显高于无辅助治疗患者[16]，表明术后辅助化疗可以延长转移性结直肠癌患者的生存期。新辅助化疗+手术+辅助化疗（根治术后化疗）可能是可切除转移性结直肠癌治疗的新模式。

       5．射频消融等综合治疗的应用：局部消融技术等综合治疗的应用扩大了晚期结直肠癌患者外科治疗的适应证，其中射频消融是最常应用的一种局部消融方法。按照外科切除的标准，消融病灶的边缘也应该达到阴性。值得注意的是，肿瘤消融技术不能代替切除，而是不可切除的晚期结直肠癌局部治疗的一种补充或扩展。可切除的晚期结直肠癌一定选择手术切除，而不是局部消融，除非患者不能耐受或拒绝手术切除。局部消融可以和手术切除联合应用，并不增加术后并发症[17]。

       6．MDT治疗模式已成为晚期结直肠癌的标准治疗模式：近年来，围绕如何提高晚期结直肠癌患者手术切除率和延长此类患者生存期，提出了MDT治疗模式。MDT模式是目前保证晚期结直肠癌患者获得最佳治疗的根本。MDT模式在肿瘤诊治过程中的积极作用已经得到多国政府及协会的肯定和推荐。2008年NCCN结肠和直肠癌临床实践指南指出，关于晚期结直肠癌的诊疗，应该由MDT讨论决定。经MDT讨论后治疗的晚期结直肠癌患者的3、5年生存率，明显高于未经MDT讨论接受治疗的患者[18]。因此，所有晚期结直肠癌患者，开始治疗前和治疗过程中，均应经过共同遵守晚期结直肠癌治疗原则的MDT讨论，以得到规范、合理、适度、个体化的治疗。MDT治疗策略的应用，使部分晚期结直肠癌的治疗，由不可治疗（或放弃治疗）到可以治疗，由姑息治疗到根治性治疗。MDT治疗模式的应用和推广为晚期结直肠癌的治疗带来了观念的更新和技术的进步，也必将成为今后晚期结直肠癌治疗的标准和规范模式。

       三、小结

       随着对晚期结直肠癌治疗经验的积累、相关学科的发展，晚期结直肠手术适应证逐渐扩大，切除标准也在不断完善，其中MDT治疗模式是确保晚期结直肠癌患者获得最佳治疗的根本。术前辅助放化疗是转移性结直肠癌不可切除患者获得手术切除机会的重要方法，同时也降低了术后转移、复发风险。已有证据表明，术后辅助治疗可降低术后复发、转移风险，延长患者生存期。肿瘤射频消融与手术联合应用，使初始不可切除的晚期结直肠癌患者也可获得长期生存机会。明确的临床病理分期对于评估患者预后，指导患者治疗具有重要意义，更新后的TNM分期并没有体现晚期结直肠癌手术治疗效果，作为术前评估有一定价值，但对术后评估患者预后和后续治疗的指导意义并不明显。因此，建议依据是否行手术治疗及手术治疗结果进一步细化Ml分级为Mlr0和Mlrl，并据此将术后Ⅳ期患者分为2部分（Ⅳa期和Ⅳb期）。这是否会使Ⅳ期结直肠癌的临床病理分期更趋合理，值得广大同行进一步商榷、论证。

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