XBB.1.5在美国达43%，深度剖析XBB.1.5流行后的潜在问题

上周，我们预测本周美国XBB.1.5将达到40%，果然，本周美国CDC公布的结果为43%。详细见：XBB.1.5在美国被高估，它不是“毒王”，而是“传王”！新增眼部症状

美国本周的疫情数据，XBB.1.5再度增加60%

根据美国CDC本周公布的数据情况，XBB.1.5快速增长，由上周的27.6%，增长到本周的43%。而BQ.1和BQ.1.1均快速消退。其中BQ.1.1从33.5%下降至28%，下周可能会下降至23%左右。由于XBB.1.5过度强势，所有的亚变体都处于消退的趋势，包括BN.1，BF.7等。如下图：

XBB.1.5的后续预测

本周与上周相比，XBB.1.5再一次增长接近60%，预计下周占比将超过60%。BQ.1和BQ.1.1合计达峰时，占整个变体的60%。但是XBB.1.5可能会占比更高，有望超过80%占比。如果按这样推测的话，下周XBB.1.5将达到60%，下下周会超过70%，3周周后可能达到80%，从而达到顶峰。此后会短期盘驻高位，此后可能会有新的亚变体接棒。

当然，目前能看到的CH.1.1.2，BR.2.1，XAY.2等是否有潜力接班，尚未可知。因为距上一波BQ.1.*感染不足三个月，人群对BA.5系的亚变体均还有较强的免疫力。XBB.1.5传播意味着对BA.2.75系的亚变体同样也具有免疫力。因此，这两大类主流的亚变体可能很难再度大规模传播。因此，新的亚变体，存在巨大的不确定性。

XBB.1.5快速传播，背后意味哪些新问题？

一个亚变体能否快速传播，取决于两个因素，一是免疫逃逸的能力，二是ACE2的结合能力，二者缺一不可。下图参照BA.2，各个不同的变体的ACE2结合力。看BA.5.2约为0.55，但是XBB.1.5高达1.05！ACE2受体的结合能力极大增强！也远远超过XBB.1，BQ.1.1系列。再加是免疫逃逸能力，这是XBB.1.5快速传播的核心原因。

ACE2的结合能力增强的背后，意味着病毒可以进入更多的细胞，即使那些弱表达ACE2的细胞，均可能会被病毒侵染。这就是为什么近期看到XBB.1.5带来的症状并不严重，但是症状的类型更为复杂，包括眼部，神经等症状。

事实上，ACE2在呼吸系统中，在蛋白质和mRNA水平上的表达都是有限的。在鼻刷和鼻甲样品中约有3.2％和2.1％的KRT8表达细胞同时表达ACE2。这就是说为什么奥密克戎很少引起肺部症状，主要是上呼吸道症状为主。

当然，有人说为什么还会出现那么多重症和大白肺？其实，大白肺主要是继发细菌感染，并非病毒性感染为主。对于免疫功能弱的人，上呼吸感染以后，较容易继发下呼吸道的感染，从而引发肺炎，加重病情。加上感染人数太多，加上医疗挤兑，病毒变得严重几乎是必然。随着人群建立基本免疫力以后，后续的第二波影响会小很多。

在正常生理学状态下，ACE2受体在肠细胞、肾小管、胆囊、心肌细胞、男性生殖细胞、胎盘滋养层、导管细胞、眼睛和血管系统中均有稳定可靠的表达。当然，ACE2受体的分布和表达在不同的器官、性别、年龄、发育阶段和生活方式中都会出现差异。例如，ACE2在心脏、肾脏和睾丸表达水平最高，在肺、肝、肠道和大脑也有广泛分布。普遍来说，男性的ACE2表达水平比女性更高。在年长男性和年轻男性中，ACE2的活性没有发现显著区别，但在一项研究中发现年轻女性的ACE2表达水平要显著高于年长女性。这也可能是造成不同人群感染后出现的症状有明显差异和异质性的主要原因。

说明病毒进入人体后，可以与很多组织脏器的细胞结合，可能带来一些潜在的风险。尤其是免疫逃逸能力强的亚变体，进入人体不能被免疫系统快速消灭，意味着可能在人体内停留较长一段时间。详细见：Nature论文证实：新冠病毒可长期存在于大脑等多个部位，最长可达7个多月、柳叶刀子刊：新冠2年后，痴呆、脑雾等风险仍然增加

由于ACE2受体在全身的广泛分布，这应该是造成人群中症状异质性的关键原因（不同的人感染的症状差异很大），主要看病毒侵染的细胞类型不同，从而可能有极大的差异性，这应该值得临床重视。尤其是那些免疫功能低下（如艾滋病病人，长期使用免疫抑制剂的人群）。

另外，与原始株相比，新的奥密克戎毒株进入细胞的方式也表现为较低的融合性和增加的内体进入途径利用，这些机制还不清楚。确实，象T547K 和 H655Y 可能会稳定刺突三聚体构象，导致低融合性和对内体进入途径的依赖性增强。 因此，未来还需要大量的研究了解其中的机制。

病毒呼吸道症状越来越轻，但与细胞长期接触的影响，还需要研究

从美国的数据来看，虽然XBB.1.5占比超过40%，但是全美的住院和死亡病人的数据几乎没有明显变化。意味着，XBB.1.5带来的医疗冲击，远远小于预期。绝大多数感染都是无症状的，被确诊的人每天仅0.016%人次，与此前几轮相比，几乎感觉不到存在。

但是，令人担心的是它的长期危害。当然，不是夸大新冠病毒的危害，而是重视。

事实上，目前并不知道病毒或长期驻留在人体，会造成什么样的危害。按英国的一个记录，一例艾滋病患者，新冠病毒感染时间超过2年，病毒一直无法被清除。意味着2年左右时间，病毒持续与人体各个器官细胞接触。目前，对于病毒与人体细胞长期接触的危害，认识还远不清楚。

事实上，以前的新冠病毒变体，穿透人体的免疫系统是相当困难的。

不仅新冠病毒与人体ACE2结合能力强了，同样对各种动物细胞中的ACE2结合能力也增强了，意味着将来会有越来越多的动物也感染，从而有可能形成人与动物的交叉感染。

同时，随着病毒的毒性越来越弱，检测意愿的进一步降低，人类与病毒将长久共存，但是长期共存的结果，可能还需要很多年以后才能全面认识。也许今天的奥密克戎也象几百年前的感冒病毒一样，横扫地球以后，归于平静。

 参考资料：

Feria Hikmet, Loren Méar, Åsa Edvinsson, Patrick Micke, Mathias Uhlén, Cecilia Lindskog, The protein expression profile of ACE2 in human tissues。Mol Syst Biol (2020) 16: e9610

Samanta A, Alam SSM, Ali S, Hoque M.Evaluating the transmission feasibility of SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) variant to 143 mammalian hosts: insights from S protein RBD and host ACE2 interaction studies.Funct Integr Genomics. 2023 Jan 12;23(1):36