Front Neurosci： Aβ急性暴露对谷氨酸能系统的作用

谷氨酸盐是中枢神经系统的主要兴奋性传导物质，在神经网络的正常功能和兴奋性中起着至关重要的作用。它作用于多种受体，大致分为离子型（包括NMDAR、AMPAR等）和代谢型。离子型受体主要存在于突触后膜上，而代谢型受体在神经元和神经胶质细胞中均发现有表达。这两种受体亚型的差异性空间定位可能促进了受体的差异性激活，与从突触前间隙释放的谷氨酸的量成比例。囊泡谷氨酸受体（VGluTs），分为VGluT1和VGluT2，存在于突触前神经元中，对于维持囊泡谷氨酸浓度至关重要。

研究表明，谷氨酸能功能障碍与Aβ暴露之间存在关联，而Aβ暴露与NMDAR和AMPAR的胞吞作用有关。本研究观察了注射Aβ蛋白对小鼠海马特定区域内谷氨酸受体和转运蛋白表达的影响，并量化了谷氨酸能系统成分发生的改变，同时观察了动物在受到Aβ急性暴露后的行为学反应。

1Aβ注射3天后AMPA受体亚基的表达

与先前的研究结果不同，在注射Aβ1–42三天后，小鼠海马三个区域中AMPA受体的两个主要亚基（GluA1和GluA2）表达均未见明显变化。研究者据此提出了Aβ在急性环境中的另一个可能作用：在疾病早期，Aβ通过对内在分子（例如CaMKII和PKA）的增强和相互作用，能够稳定并增加突触位点GluA1受体亚单位的表达。AMPAR表达的快速增加可能是对神经毒性暴露的瞬间急性反应的表现，随后进入继发性慢性期，通过一系列Aβ驱动机制（包括但不限于泛素化、去磷酸化和内吞作用）导致AMPAR表面表达减少。

图1. Aβ1-42注射3天后小鼠海马GluA1的表达

2Aβ注射3天后NMDA受体亚基的表达

Aβ注射3天后，GluN1受体亚基表达水平有不同程度的升高（尤其在CA3区的不同层面）。此外，与NC小鼠对比，注射ACSF的小鼠也可观察到表达改变。与在AMPAR亚基中观察到的结果相似，然而，大多数最新文献表明Aβ的主要抑制作用是对突触活性的影响，以及对NMDAR的泛素化和内在化作用。NMDAR GluN1亚基是所有功能性NMDAR的重要组成部分，因此其表达程度或可以代表突触位点上NMDAR的数量。

图2. Aβ1-42注射3天后小鼠海马GluN1的表达

3Aβ注射3天后囊泡谷氨酸转运蛋白的表达

小鼠海马体内VGluT1和VGluT2转运蛋白表达仅发生微小变化，这说明了囊泡谷氨酸转运系统的稳健性，作者推测其他研究所指出的囊泡谷氨酸转运蛋白的变化可能是长时间暴露于Aβ的结果。

4Aβ1-42 诱导的认知变化

此外，在Y迷宫测试中，侧脑室注射Aβ1–42的小鼠表现出显着的空间记忆障碍，但未见明显的非空间记忆功能缺陷，这与先前的转基因AD小鼠模型的发现一致，这些模型仅在长期暴露于Aβ之后才显示出此类损伤。

图3. 新物体识别试验结果

5总结

这项研究提供了Aβ1–42对小鼠海马记忆功能和谷氨酸能系统成分表达的急性和局灶性作用的证据。重要的是，尽管谷氨酸能系统对于早期Aβ1–42诱导的神经毒性具有相对较强的抵抗能力，但即使是特异性受体亚基和转运蛋白表达的微小变化也可能导致重大的病理生理结果。因此，对于谷氨酸能具体是如何应对Aβ刺激的，仍值得继续深入研究。

评估谷氨酸能信号传导相关的基因表达或其他标志物，如突触后密度蛋白等，可能是未来研究的重点，以加深对Aβ蛋白对谷氨酸能改变的认识，并为引起认知缺陷的疾病机制提供更多信息。