Oxid Med Cell Longev：补骨脂成分对骨质疏松症动物模型的抗骨质疏松作用及可能机制

     骨质疏松症(OP)是一种全身性骨骼疾病，以骨量丢失和骨微结构恶化为特征，导致骨骼脆性增加，骨折风险增加。许多危险因素与OP有关，包括年龄、种族、吸烟、酗酒、低体力活动、激素相关因素、糖皮质激素、低钙和维生素D水平等药物。在中国，2008年前OP的患病率为14.94%，从2012年到2015年上升到27.96%，女性的患病率高于男性。根据美国国家骨健康联盟的诊断标准，大约有16%的50岁以上的男性和29.9%的女性患有骨质疏松症。随着全球人口老龄化的加剧，OP已成为一个严重的全球性健康问题。因此，OP患者的治疗迫在眉睫。

    到目前为止，钙和维生素D补充剂是OP治疗的标准选择。药物治疗，包括双膦酸盐、地诺舒单抗和特瑞帕泰，也被推荐用来降低OP患者的椎体或髋部骨折的风险。雌激素疗法、绝经后雌激素加孕激素疗法或雷洛昔芬适用于绝经后妇女。然而，尽管有许多具有不同药理特性的抗OP药物，以及固定剂量的联合治疗，但在相当数量的OP患者中并没有达到目标治疗效果。因此，寻找一种对骨质疏松症有效且安全的药物是该行业面临的重要挑战。

    最近，补充和替代医学的应用越来越多，包括研究和临床实践中的草药：它们通常副作用很少，而且很容易获得。补骨脂(FP)是补骨脂(Psoralea Corylifolia Linn)的干燥成熟果实，在亚洲有着悠久的历史和广泛的应用，尤其是在中国、日本和韩国，因为其对OP和骨折的疗效而在亚洲有着悠久的历史和广泛的应用。研究表明，FP具有扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、抗肿瘤、保护肝脏、雌激素样作用和抗OP作用。FP(IFP)的成分主要含有呋喃香豆素(主要是补骨脂素和异补骨脂素)、香豆素(如补骨脂素)、类黄酮(主要是补骨脂素、补骨脂素、松萝卜素和巴伐尔酮)和酚类萜类化合物(如巴克其酚)。许多IFP具有雌激素样作用。最近的报告显示，植物雌激素具有与天然雌激素相似的抗OP作用，而雌激素样副作用较少[19]。多项研究表明，多个IFP在体内和体外都可能具有抗OP作用。在去卵巢的大鼠中，Corylifolin可以防止雌激素缺乏引起的骨丢失，并诱导原代人类成骨细胞分化。补骨脂素和巴克奇酚通过抑制蛋白激酶B(AKT)和激活蛋白-1(AP-1)途径促进破骨细胞分化和骨吸收。但由于证据分散，作用机制不明确，限制了FP和IFP在临床上的应用。动物研究的系统回顾和荟萃分析被认为是一个有价值的工具，可以为动物研究的有效性提供重要的见解，提高估计效果的精确度，并支持进一步推广到人类临床试验。推测IFP对OP动物模型有一定的抗OP作用。然而，很难将IFP的这些有益作用从基础研究转化为临床应用。此外，IFP的不确定机制和药物不良反应也应被考虑在内，这也是假说背后的不确定性和冲突。本研究的证据有利于为健康人寻找预防OP的潜在药物，并为OP患者治疗不良反应较少的OP提供依据。目前，FP在临床上尚未用于治疗OP，缺乏临床证据，这是我们在本研究中回顾和解决的重点临床问题。本研究为FP在OP中的应用提供了理论依据。因此，我们对IFP在OP动物模型中的临床前证据进行了系统的综述和荟萃分析，以总结在疗效和机制方面的重要成果。

    检索了PubMed、中国国家知识基础设施、EMBASE、万方、科学网、中国生物医学文献数据库、Cochrane图书馆以及中文维普数据库，检索了从最初到2021年6月发表的文章。纳入标准是动物研究，评估IFP治疗OP的有效性和安全性，而不考虑发表状态或语言。排除标准包括(1)其他类型的研究(体外研究、病例报告、临床试验、综述、摘要、评论和社论)，(2)与其他化合物的结合，(3)与其他中药的比较，(4)非骨质疏松或骨丢失模型，(5)资料不足的研究，(6)缺乏对照研究，(7)重复发表。采用改良的协作法对实验卒中(Camarades)10个项目的动物数据进行荟萃分析和回顾，以评估纳入研究的偏倚风险。我们分别计算了二分法结果和连续结果的相对危险度(RR)和标准均数差(SMD)。当检测到异质性或存在显著的统计学异质性(P<0 0 5或I2>5 0%)时，采用随机效应模型，然后进一步进行亚组分析和Meta回归估计以确定异质性的来源。另外，我们采用固定效应模型(P≥0：05或I2≤50%)。主要观察指标为骨密度(BMD)、血清骨钙素(S-OCN)、骨体积/总体积(Bv/Tv)、骨小梁数量(Tb.N)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁间距(Tb.Sp)、骨最大载荷和弹性模量。次要结果指标是IFP的抗骨质疏松机制。采用Stata 12.0软件对数据进行统计分析。总体而言，16项研究集中在379只动物身上。纳入研究的风险偏倚得分范围为4~7分，平均得分为5.25。本研究提供了初步的临床前证据，表明IFP可使OP模型动物的S-OCN、BMD、Bv/Tv和Tb.N显著升高，而Tb.Th和Tb.Sp显著降低(P<0：05)。此外，IFP还能显著提高骨生物力学指标骨最大载荷和弹性模量(P<0：05)。就治疗OP的可能机制而言，IFP可能通过护骨素/核因子受体激活剂-κB配体/核因子受体激活剂-κB(OPG/RANKL/RANK)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)/Axin2/Wnt、通过叉头盒O3a(FOXO3a)/Axin2/Wnt产生抗氧化应激，从而发挥抗OP作用。

   这项临床前系统综述提供了初步证据表明，补骨脂可能通过OPG/RANKL/RANK、PPAR-γ/Axin2/Wnt、通过FOXO3a/Axin2/Wnt、PI3K/Akt/mTOR、雌激素样效应和GABA/GAABRI信号通路发挥部分抗OP作用，综上所述，这些发现提示将IFP开发为临床治疗OP的药物的可能性。

   文献来源：Lin Z,  Zheng J,  Chen J,Antiosteoporosis Effect and Possible Mechanisms of the Ingredients of Fructus Psoraleae in Animal Models of Osteoporosis: A Preclinical Systematic Review and Meta-Analysis.Oxid Med Cell Longev 2021;2021