BMT：异基因造血干细胞移植可克服CDKN2缺失T-ALL的不良预后

CDKN2缺失T-ALL

由于缺乏一致的风险评估和合适的治疗方案，成人T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的预后仍较差，因此确定可靠的生物标志物以准确评估成人T-ALL患者的风险和定制治疗计划极为必要。

CDKN2缺失在各种淋巴恶性肿瘤中很常见，也是是成人B-ALL的不良预后标志物，儿童方案化疗异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可改善预后。但CDKN2缺失在成人T-ALL中的预后意义仍有争议，因此需要进一步的研究来充分了解CDKN2缺失在T-ALL中的预后意义。

《Bone Marrow Transplantation》近日发表南方医科大学南方医院一项纳入241例患者的回顾性研究，评估了CDKN2缺失的比例及对T-ALL患者的影响，并确定了潜在的干预措施，以改善其治疗策略。

研究结果

基线特征

该研究回顾性纳入南方医院2010.1-2021.12期间治疗的14-65岁T-ALL患者241例（图1）。

患者中位年龄为24岁(14-63岁)。57例为CDKN2缺失，184例为CDKN2野生型（WT）。患者的基线特征如表1所示。CDKN2缺失患者WBC计数(≥100 ×10⁹/L) (P=0.013)、复杂核型比例(P=0.004)、高危分层比例(P=0.004)、非早期前体T细胞(非ETP)亚型比例(P=0.038)高于CDKN2 WT患者；其他变量如性别、年龄等无统计学差异。

CDKN2缺失相对于CDKN2 WT患者预后不佳

共184例患者达到CR1，CDKN2缺失和WT患者的CR1率分别为68.4%和77.8% (P=0.107)。在175例有MRD1数据（诱导化疗1周期后的MRD；多参数流式细胞术，阈值0.01%）的患者中，103例为MRD阴性，CDKN2缺失和WT患者的MRD1阴性率分别为70.3%和55.8% (P=0.112)。值得注意的是，MRD1阴性患者有14例复发(CDKN2缺失6例，CDKN2 WT 8例，P=0.103)(表2)。

110例患者接受成人化疗方案(CDKN2缺失26例，CDKN2 WT 84例)，131例患者接受儿童化疗方案(CDKN2缺失31例，CDKN2 WT 100例)(P=0.996)。165例患者接受了异基因HSCT，包括31例CDKN2缺失患者和134例CDKN2 WT患者(P=0.009)(表1)。

CDKN2缺失组和WT组的5年总生存率（OS）分别为36.8%和58.2% (P<0.001)(图2a)。诱导治疗后共209例患者达到CR (CDKN2缺失组44例，CDKN2 WT组165例，P=0.015)。5年无疾病生存率（DFS）分别为47.1%和59.3% (P=0.018)(图2b)，5年累积复发率（CIR）分别为33.7%和22.3% (P=0.019)(图2c)。

多因素分析显示，CDKN2缺失和MRD1阳性与OS较短 (HR=2.11，P=0.003；HR=2.46，P<0.001)显著相关，也包括与DFS较短(HR=2.06，P=0.007；HR=2.28，P=0.001)和复发率较高(HR=2.38，P=0.02；HR=3.31，P<0.001) 显著相关。儿童方案化疗和接受allo-HSCT与OS较长(HR=0.42，P<0.001；HR=0.31，P<0.001)、DFS较长(HR=0.36，P<0.001；HR=0.47，P=0.003)、复发率较低(HR=0.38，P=0.002；HR=0.43，P=0.006)显著相关(表3)。

Allo-HSCT可改善CDKN2缺失亚组的生存期

使用里程碑分析比较allo-HSCT组和非allo-HSCT组，结果5年OS分别为56.7%和19% (P=0.002)(图3a)，5年DFS分别为70.5%和44% (P=0.008)(图3b)， 5年CIR分别为9.1% (95% CI 1.5-25.7)和48.4% (95% CI 18-73.5) (P=0.003)(图3c)。此外，对于接受儿童和成人化疗方案的患者，5年OS分别为45.5%和30.5% (P=0.957)(图3d)， 5年DFS分别为67.7%和37.1% (P=0.131)(图3e)， 5年CIR分别为22.9%和45.9% (P=0.14)(图3f)。

在CDKN2缺失亚组中，多因素分析显示，allo-HSCT与OS较长 (HR=0.23， P<0.001)、DFS较长 (HR=0.37，P=0.047)和复发率较低(HR=0.1，P=0.029)相关(表4)。

儿童化疗方案联合allo-HSCT的OS

儿童化疗联合allo-HSCT组和成人化疗联合allo-HSCT组的5年OS分别为77.4%和46.3%  (P=0.001)。

在CDKN2缺失亚组，儿童化疗方案联合allo-HSCT组和成人化疗方案联合allo-HSCT组的5年OS分别为83.3%和40.7% (P=0.104)。

不同年龄组对预后无影响

将患者年龄分为4组：14-19岁、20-29岁、30-39岁和≥40岁。CDKN2缺失组与WT组的年龄差异无统计学意义(P=0.1)(表1)。4个年龄组的5年OS分别为46.5%、59.4%、56.9%和46.2% (P=0.308)。

总结

该研究探讨了CDKN2缺失在成人T-ALL中的临床意义，共纳入241例患者，其中57例为CDKN2缺失，184例CDKN2野生型；165例接受了allo-HSCT，76例未接受allo-HSCT。CDKN2缺失与较高的白细胞计数、高危疾病和复杂核型相关。CDKN2缺失和WT患者的5年OS分别为36.8%和58.2% (P<0.001)，5年DFS分别为47.1%和59.3% (P=0.018)，5年CIR分别为33.7%和22.3% (P=0.019)。多因素分析发现CDKN2缺失是OS的独立不良预后因素(HR=2.11，P=0.003)。在CDKN2缺失亚组中，里程碑式分析显示，接受allo-HSCT和未接受allo-HSCT组患者的5年OS分别为56.7%和19% (P=0.002)；多因素分析证实了allo-HSCT在OS中的获益(HR=0.23，P<0.001)。

总之，CDKN2缺失与青少年和成人T-ALL的不良预后相关，而allo-HSCT可能克服CDKN2缺失的不良预后。此外该研究发现，在以CDKN2缺失为特征的T-ALL中，MYC易位、MLL重排和E2A/PBX1异常的比例较高，这些遗传畸变之间的相互作用和影响尚不清楚，需要进一步研究。

参考文献

Hu, X., Wang, Z., Qin, Y. et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation might overcome the poor prognosis of adolescents and adult patients with T-lineage acute lymphoblastic leukaemia and CDKN2 deletion. Bone Marrow Transplant (2024). https://doi.org/10.1038/s41409-024-02306-2