【Leukemia】早期低危霍奇金淋巴瘤PET2驱动治疗：3期HD16研究5年随访结果

早期HL的PET驱动治疗

由于早期低危霍奇金淋巴瘤 (HL) 患者接受一线联合治疗 (combined modality therapy，CMT) 后的长期缓解率已经超过90%，因此当前的研究更强调改善长期副作用与肿瘤控制之间的平衡。早期低危HL广泛使用的的标准治疗是使用两个周期的多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪 (ABVD) 治疗，随后进行 20Gy 累及野放疗 (RT)。然而很多学者认为 CMT 概念内的 RT 巩固比化疗害处更大。

因此，多项研究评估了使用正电子发射断层扫描 (PET) 是否有助于从标准方案中省略RT，包括德国霍奇金研究组 (GHSG) HD16 研究。HD16研究旨在证明与 CMT 相比，在两个周期 ABVD后 PET (PET-2)阴性的患者中省略RT巩固，在无进展生存期 (PFS) 方面具有非劣效性。还分析了在接受 CMT 治疗的患者中，PET-2阳性是否是 PFS 的风险因素。近日《Leukemia》发表了该研究随访64个月长期随访的最终分析结果。

研究方法

随机 III 期HD16研究在德国、瑞士、奥地利和荷兰的250家研究中心开展，纳入18–75岁的新诊断、组织学证实的临床 I 或 II 期典型 HL 患者，或Ann Arbor IB、IIA或 IIB 期结节性淋巴细胞为主的 HL 患者，无任何 GHSG 风险因素大纵隔肿块（≥1/3最大胸径）、结外病变，红细胞沉降率升高（≥50 mm/h且无 B 症状，≥30 mm/h且有 B 症状）或累及淋巴结区域≥3个。

患者以1:1的比例集中随机分配至两个平行治疗组，患者接受2×ABVD的标准CMT和20Gy累及野放疗(IF-RT)或CMT后PET驱动治疗，即PET-2阴性（Deauville评分<3）患者省略累及野放疗。两组在第二个 ABVD 周期的第22天和第35天之间进行PET-2，多学科专家小组进行盲态中心审查，并使用纵隔血池作为阳性临界值 (DS≥3)，根据 DS 进行评级。

主要终点为PFS，次要终点包括OS、至第二原发肿瘤（SPM）时间、至射野内和射野外复发时间、随访5年后平均左心室射血分数 (LVEF)、至首次分娩时间等。

研究结果

入组并随机分配1150例患者（图1）。

在接受中心审查 PET-2 的1007例患者中，340例为阳性（218例为DS 3，122例为DS 4，0例病例为DS 5）；在 PET-2 阴性的667例患者中，符合方案集（PPS）包括628例患者，其中328例接受标准 CMT 治疗，300例仅接受 ABVD 治疗。患者特征如下，此外在 ITT_PET （PET-2中心审查前脱落的所有患者，均从试验主要目的分析中排除）及 PET-2 阴性符合方案人群中，两随机治疗组之间相似。

中位随访64个月，PET-2阴性符合方案人群5年 PFS 估计值，CMT患者为94.2%，单纯 ABVD 患者为86.7%（图2A）。HR 为2.05时，相应的 95%CI 范围为1.20-3.51，包括预先定义的非劣效性界值3.01。ITT 分析也得到了相似的结果（CMT的5年 PFS 为94.0%，单纯 ABVD为86.6%，HR为1.99[1.19-3.34]）。PFS 差异主要是由于单纯 ABVD 组野内复发的发生率，CMT后5年累积发生率为2.0%，单纯 ABVD 后5年累积发生率为10.4%（p=0.0002，图2B），而两组间野外复发较平衡（5年累积发生率3.7% vs 6.4%，p=0.37）。

大多数患者在疾病进展或复发时接受大剂量化疗 (HDCT) 和自体干细胞移植 (ASCT)（表1）。

CMT 和单独 ABVD 治疗的患者分别有17例和12例发生SPM（表1），相应的5年累积发生率分别为4.6%和4.2%(p=0.57，图2C)。

OS 的中位随访时间为66个月，分别有9例和3例患者死亡，包括4例 SPM 死亡和1例 HL 死亡（表1）。在符合方案分析中，CMT的5年 OS 为98.3%，单纯 ABVD 为98.8%（p=0.14，图2D）。

除340例 PET-2 阳性患者（即DS≥3）外，还有353例 PET-2 阴性患者（即DS 1-2）分配接受CMT。中位随访64个月，PET-2阴性后估计5年 PFS 为94.0%，PET-2阳性后估计5年 PFS 为90.3%（p=0.012，图3A）。

分别有9例和8例死亡，PET-2阴性和阳性亚组的 OS 相似（98.4% vs 98.6%；p=0.43，表2，图3B）。

使用不太保守和更常用的 PET-2 阳性DS 4作为临界值，PET-2的预后价值变得更加明显，DS 1-3后估计的5年 PFS 率为94.0%，DS≥4后为83.6%（p<0.0001，图3C）；但此时OS仍无差异（图3D）。此外PET-2 阳性患者野内和野外复发均较多。

治疗组之间以及男性和女性患者之间5年后心脏毒性的 LVEF 均无显著差异（表3）。

在研究治疗结束后63个月的中位随访期内，入组时293例18-40岁的女性中有54例报告分娩。分配到标准 CMT 组的患者5年后分娩的累积发生率为24.0%，PET驱动治疗组为17.9% (图4)。在54例后来有孩子的女性中，有10例 (19%) 在治疗开始前冷冻卵子，1例报告使用了低温材料（受精的卵母细胞，接受CMT以及乳腺癌治疗后）。

在治疗后62个月的中位随访期内，入组时年龄为18-60岁的590例男性患者中有37例报告有孩子，其中28例 (76%) 患者在治疗前进行了精子冷冻保存，但关于是否使用过低温材料的信息不可用。

总结

该分析报告了3期GHSG HD16的长期结局。总体而言，1150例18-75岁新诊断的早期低危 HL 患者随机分配接受标准联合治疗 (CMT)（2xABVD，随后进行PET/CT[PET-2] 和20Gy 累及野RT）和PET-2驱动治疗，后者在PET-2阴性（DS<3）的情况下省略RT。该研究旨在排除 PET-2 驱动治疗的劣效性，并评估 PET-2 在接受 CMT 的患者中的预后影响。

中位随访64个月，PET-2阴性患者 CMT 后5年PFS率为94.2%(n=328)，单纯 ABVD 后为86.7%(n=300；HR=2.05；p=0.0072)，5年 OS 分别为98.3%和98.8%(p=0.14)；4/12例记录的死亡由第二原发恶性肿瘤引起，仅1例由 HL 引起。在分配至 CMT 的患者中，PET-2阴性患者 (n=353；94.0%) 的5年 PFS 优于 PET-2 阳性患者 (n=340；90.3%；p=0.012)，且当使用 DS4 作为临界值时差异更明显 (DS 1-3：n=571；94.0% vs. DS≥4：n=122；83.6%；p<0.0001)。

综上所述，无论 PET-2 结果如何，CMT均应被视为早期低危HL的标准治疗。由于 PET-2 阳性 (DS≥4) 对 PFS 有相关负面影响，因此需要创新的治疗策略来改善这些患者一线治疗后的结局。

参考文献

Fuchs M, et al. Follow-up of the GHSG HD16 trial of PET-guided treatment in early-stage favorable Hodgkin lymphoma.Leukemia . 2023 Oct 16. doi: 10.1038/s41375-023-02064-y.