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Nature:基于超1万例癌症样本分析,揭示染色体非整倍体如何驱动癌症进展

2023-07-18 测序中国 测序中国 发表于上海

研究团队开发了一种名为BISCUT的算法,通过研究端粒或着丝粒边界拷贝数事件的长度分布以确定受适应度优势或劣势影响的基因位点。

导读

非整倍体包括全染色体或染色体臂的不平衡,属于体细胞拷贝数变异(SCNA)。非整倍体是人类癌症基因组中最普遍的变异,但其流行的原因及在癌症驱动中的作用仍不清楚。此外,参与非整倍体形成的DNA区域通常包含数百或数千个基因,因此,阐明非整倍体对肿瘤生长的分子机制非常困难。

在酵母和人类细胞中,非整倍体已被发现在某些类型的细胞应激或基因缺陷的背景下是有益的,而且非整倍体的一般状态可能有助于肿瘤的进化和耐药性。但在人类肿瘤自然环境中,人们尚未全面了解染色体臂水平的体细胞拷贝数改变(arm-SCNA)对肿瘤适应性的积极或消极影响。

近日,美国麻省理工学院、哈佛大学Broad研究所等机构的科研团队合作在Nature上发表了题为“Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness”的文章。研究团队开发了一种名为BISCUT(Breakpoint identification of significant cancer undiscovered targets)的算法,通过研究端粒或着丝粒边界拷贝数事件的长度分布以确定受适应度优势或劣势影响的基因位点。研究人员将BISCUT应用于癌症基因组图谱(TCGA)中的超10,000例肿瘤,系统地量化了选择和机械偏差在驱动非整倍体方面的作用,对癌症内和癌症间染色体臂非整倍体模式的影响,并发现arm-SCNA的速率与其对细胞适应度的影响高度相关。

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文章发表在Nature

主要研究内容

arm-SCNA的影响

从端粒延伸到着丝粒的SCNA是癌症中最常见的体细胞遗传改变。其中,arm-SCNA包含了较多的癌症基因组,远高于其他任何类型的体细胞遗传改变。虽然arm-SCNA对癌症基因组有影响,但目前仍不清楚不同arm-SCNA频率的主要决定因素,也不知道arm-SCNA对适应性进化的影响有哪些位点起主导作用。

为解决上述问题,研究团队分析了从端粒或着丝粒开始的SCNA断点位置(分别被称为tel-SCNA和cent -SCNA,统称partial-SCNA),首先考虑了着丝粒内和染色体臂内断点的相对密度,以揭示对arm-SCNA产生有利或不利的机械倾向。结果显示,在所有染色体臂和肿瘤类型中,与染色体臂内相比,39%的tel-SCNA在着丝粒中结束。着丝粒内富集断点的原因可能包括着丝粒在有丝分裂中的作用,有丝分裂检查点信号通路的缺陷、内聚等。此外,着丝粒断点的频率与着丝粒的长度无关。

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图1. 不同类型SCNA的患病率和特点。来源:Nature

SCNA的长度决定了适应度的影响

在染色体臂内,研究团队评估了partial-SCNA作为arm-SCNA适应效应的信息来源。结果显示,partial-SCNA遵循近乎均匀的长度分布;与arm-SCNA相同,partial-SCNA也具有较低的振幅,表明其对周围基因位点的影响与arm-SCNA相似

接下来,研究团队将染色体臂特异性partial-SCNA长度分布与背景分布进行比较,以检测受选择影响的基因组位点,共观察到四种模式:未提供选择、正向或负向的选择、多焦点选择及平衡选择。

基于上述原理,研究团队开发了一种名为“BISCUT”的算法。BISCUT首先确定partial-SCNA长度在给定条件下的分布是否与经验背景分布显著不同;如果是,BISCUT将识别出臂特异性和背景分布差异最大的基因组位点,并为“峰区”设定边界,该“峰区”中将包含驱动这种差异的基因。

研究团队使用BISCUT分析了来自癌症基因组图谱(TCGA)中33种癌症类型的10872份肿瘤样本,共检测到193个显性选择下的基因组位点:90个正向选择区,103个负向选择区。这些峰值位点显著富集了已知致癌基因和肿瘤抑制基因。此外,通过BISCUT得到的结果与dN/dS估算的适应度也一致。综上,BISCUT峰在癌症驱动因素中更为丰富,并提供了比聚焦SCNA分析更有价值的信息

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图2. BISCUT通过分析SCNAs长度分布来识别已知和新的癌症驱动基因,来源:Nature

验证正向选择峰和负向选择峰

在TCGA的所有癌症类型中,有近1/3的癌症缺少8号染色体(8p)的一个臂。为揭示这一现象背后的原因,研究团队使用永生的肺上皮细胞,利用基因工程设计了臂水平8p的缺失,并使用BISCUT进行检测。结果显示,最小的峰位于8p12,其包含两个蛋白编码基因WRNNRG1;通过对有/无8p缺失的克隆进行转录组测序,发现WRN的表达显著降低

WRN编码一种参与DNA损伤修复的RecQ DNA解旋酶,这是微卫星不稳定性(MSI)癌症中的一种合成致死性靶标。研究团队评估了8p缺失与WRN功能缺失的相关性。结果显示,敲除WRN可显著降低细胞死亡;但转染诱导的外源性WRN表达则可降低细胞生长。因此,WRN的拷贝丢失可能是8p缺失细胞适应度增强的部分原因

研究团队还对BISCUT检测到的负向选择峰进行了验证,发现这些峰通常包含不利于细胞生长的基因。

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图3. 对BISCUT鉴定的基因进行正向和负向选择验证。来源:Nature

量化适应度效应

研究团队通过评估峰值上断点频率的变化,来估计每个峰值位点产生的细胞适应度的变化幅度,并使用“相对适应度”(RF)来表示。分析结果显示,对于单个峰,缺失对适应度的影响大于扩增;当跨臂求和时,缺失和扩增的净RF之间没有显著差异。净正向选择最多的arm-SCNA为10p、8q和7p的扩增和8p的缺失;净负向选择下的arm-SCNA为8q、3q和17q的缺失和8p的扩增

研究团队通过BISCUT对全基因组复制事件(WGD)和二倍体样本进行了分析。结果显示,在上述两种样本中,BISCUT位点的选择差异不大;与WGD相比,在二倍体样本中检测到较低的RF,反映了更大的负选择,但未检测到扩增的差异。以上结果表明,在二倍体样本中,对缺失而非扩增的负选择更为重要。

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图4. 量化适应度效应和RF。来源:Nature

结 语

综上所述,该研究揭秘了非整倍体是否在癌症中被积极选择的问题,研究发现SCNA介导的对细胞适应度的影响与癌症中的非整倍体率高度相关,并且通常是以组织特异性的方式存在;同时在arm-SCNA上找到了负向选择的证据。此外,该研究揭示编码位点突变的正向选择和负向选择,在SCNA环境中均影响显著。该研究结果有助于人们深入了解非整倍性背后的驱动力及其对肿瘤发生的贡献。

文章通讯作者Rameen Beroukhim教授表示:“在未来,单独的研究可以深入探讨BISCUT识别的每个染色体区域背后的机制,其可能将指向新的药物靶点或筛选癌症患者以获得最有效治疗的方法。总之,我们的研究解决一个存在了几个世纪的难题,而这是癌症研究在看似无望的领域取得巨大飞跃的一个例子。”

参考资料:

Juliann Shih et al, Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness, Nature (2023).https://www.nature.com/articles/s41586-023-06266-3

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