【AASLD2024速递】乙肝新药Xalnesiran II期研究48周随访结果公布：获得HBsAg清除后再停用NA更安全

编者按

第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日至18日在美国圣地亚哥举行。会议期间披露多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

Xalnesiran即RG6346，是Roche和Dicerna共同开发的一款siRNA药物；Ruzotolimod即RG7854，是Roche开发的一款TLR-7激动剂，目前这两种药物均处于II期临床阶段。在EASL2024大会公布的II期Piranga研究阶段性结果显示，xalnesiran + NA、xalnesiran + ruzotolimod + NA、xalnesiran+ PegIFNα + NA治疗48周的HBsAg清除率分别为7%、18%和30%，停药随访24周的HBsAg清除率分别为7%、12%和23%，停药随访48周的HBsAg清除率分别为10%、12%和17%。

本次AASLD2024大会公布了Piranga研究48周随访期间NA停药的结果，显示基于xalnesiran治疗患者有47%达到NA停药标准，32%停止NA治疗，停止NA治疗的患者中23%在NA停药时达HBsAg清除，其中xalnesiran + ruzotolimod + NA组、xalnesiran + PegIFNα + NA组停止NA治疗的患者中分别有29%和50%在NA停药时达HBsAg清除；NA停药时实现HBsAg清除的患者相比未清除患者更少出现病毒学复发（2/9，22% vs. 17/31，55%）和HBsAg反弹（2/9，22% vs. 24/31，77%）。

研究方法

Piranga研究是一项II期研究，159例NA经治获病毒学抑制的慢乙肝患者随机分为以下五组：

Arm 1：xalnesiran 100mg + NA；

Arm 2：xalnesiran 200mg + NA；

Arm 3：xalnesiran 200mg + ruzotolimod 150mg + NA；

Arm 4：xalnesiran 200mg + PEG IFNα 180μg + NA；

Arm 5：NA对照组

治疗48周，停药随访48周。所有患者维持NA治疗直到治疗结束时或停药随访期间达到NA停药标准。对NA停药的患者严格监控，若满足NA重启标准则重新启动NA治疗。

NA停药标准：ALT < 1.25 × 基线值，HBV DNA < 20 IU/mL，HBeAg阴性，HBsAg清除或HBsAg < 100 IU/mL且相比基线下降≥1 log₁₀ IU/mL。

NA重新启动治疗标准：HBV DNA > 20000 IU/mL；或HBV DNA > 2000 IU/mL 且ALT > 1.5 × ULN；或HBV DNA > 2000 IU/mL、ALT ≤ 1.5 × ULN且7天内复查确认HBV DNA > 2000 IU/mL；或临床显著的肝功能减退迹象（基于实验室结果或临床评估）。

病毒学复发（VR）定义为HBV DNA > 2000 IU/mL。

临床复发（CR）定义为HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT > 2 × ULN。

HBsAg反弹定义为HBsAg清除的患者其HBsAg水平≥0.05 IU/mL或未HBsAg清除的患者其HBsAg水平> 1.5倍NA停药时的HBsAg水平。

研究结果

在接受xalnesiran治疗（Arm 1 - 4）的124例患者中，58例（47%）达到NA停药标准，40例（32%）停止NA治疗。在这40例患者中，分别有48%（19例）、8%（3例）和40%（16例）出现VR、CR和重新启动NA治疗。

停止NA治疗的患者中共有23%（9/40）在NA停药时达HBsAg清除，其中xalnesiran + PegIFNα + NA组（Arm 4）在NA停药时达HBsAg清除的患者比例最高，为50%（4/8）；其次为xalnesiran + ruzotolimod + NA组（Arm 3），为29%（5/17），其它组无患者在NA停药时达HBsAg清除。

达到NA停药标准时HBsAg清除的9例患者有2例出现VR，分别是在NA停药后的4、6个月发生VR且均不符合CR标准；达到NA停药标准时未HBsAg清除的31例患者中有17例出现VR。3例CR患者均保留肝功能，已病情缓解，无后遗症。

在停用NA的40例患者中，有26例（65%）出现HBsAg反弹，停用NA后的观察时间与未HBsAg反弹的患者相当。在达到NA停药标准时HBsAg清除和未清除的患者其HBsAg反弹率分别为22%（2/9）和77%（24/31）。此外，出现HBsAg反弹和未反弹的患者在达到NA停药标准时的中位HBsAg水平分别为12（0.05 - 98）和0.06（0.05 - 13）IU/mL。

NA停药事件及临床、病毒学相关结局

研究结论

Piranga研究表明，通过预先设定停药和重新启动治疗标准，以及严格的安全监测，可以安全停用NA。进一步研究评估NA停药结局的预测因素对提高有限临床治愈过程中NA管理的成功至关重要。

肝霖君有话说：

有限疗程治疗后实现临床治愈是目前慢乙肝治疗追求的理想目标。NA治疗通常HBsAg清除率低且复发风险高，已有研究证实获得HBsAg清除后再进行NA停药更为安全可靠，且HBsAg清除也极大降低了远期不良结局的发生。

本研究在乙肝新药xalnesiran、ruzotolimod与PegIFNα、NA的不同联合治疗方案中，xalnesiran + PegIFNα + NA组实现NA停药的患者中达HBsAg清除的患者比例最高，占50%；该研究也证实了HBsAg清除的患者相比未清除患者在停用NA后有更低的病毒学复发和HBsAg反弹率。Xalnesiran联合PegIFNα治疗有利于促进HBsAg清除并实现安全停药。

参考文献：

Hou JL, Xie Q, Zhang WH, et al. Outcomes of nucleos(t)ide analogue discontinuation in chronic hepatitis B participants treated with xalnesiran with and without an immunomodulator: 48 weeks of follow-up results from the phase 2, randomized, controlled, adaptive, open label platform study Piranga. AASLD2024, Abstract (252).