【1】封面文章--Srsf2 P95H突变通过影响RNA剪接从而导致造血干细胞功能异常
剪接因子（SF）突变与骨髓增生异常综合症（MDS）和骨髓相关肿瘤相关。
研究人员用新编辑的Vav1-Cre介导的条件性敲除小鼠研究突变对Srsf2表达的影响。携带Srsf2 P95H杂合突变的小鼠，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）显著减少，合并分化障碍。与对照组相比，Srsf2突变的造血干细胞长期重构能力差，且当其干细胞移植至受致命性辐射时会表现出贫血、白细胞减少和红系细胞发育异常，表明在srsf2突变小鼠中，复制应激在MDS样表型的发病过程中发挥一定的作用。
通过Srsf2突变HSPCs的RNA-seq发现大量异常的剪接因子和差异性表达的基因，包括多个潜在的参与血液恶性肿瘤病理过程的基因，如Csf3f、Fyn、Gnas、Nsd1、Hnrnpa2b1和Trp53bp1。Srsf2突变相关的剪接事件，最常被观察到的是增强型夹杂物和/或被排斥的卡带外显子，这是由用于识别外显子剪接增强子的共识模体改变导致。
研究结果表明Srsf2突变通过RNA的异常剪接和表达导致HSC功能异常，从而导致造血功能紊乱，产生MDS表型。
【2】双特异性CD38，有望治愈多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤
研究人员提出一种新的PRIT疗法，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和其他类型的B细胞恶性肿瘤，为此，研究人员开放一种抗-CD38的双特异性融合蛋白，可消除内源性生物素的干扰和免疫原性。
在鼠科MM和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的移植瘤模型上，双特异性CD38表现出良好的血液清除和肿瘤靶向的能力。剂量检测结果显示每注射一剂量的钛-90，肿瘤吸收剂量为43.8Gy，与正常器官肝、肾、肺的吸收剂量比分别为7：1、15：1、15：1。
MM和NHL的移植瘤小鼠模型，用双特异性CD38 PRIT治疗12天，可达到100%的完全缓解（CR），最终可治愈80%的小鼠。直接对比证明双特异性 CD38的有效性等于或优于以链霉素（SA）为基础的CD38-SA PRIT疗法。每一种方法，在采取最大放疗剂量（1200uCi）时，均至少治愈75%的小鼠，而放疗剂量在600和1000uCi时，双特异性疗法则优于SA疗法，总体上多治愈35%的小鼠（p<0.004）。
【3】促血管生成的PAR2信号通路需要凝血因子VIIa整合素结合位点的参与
组织因子(TF)通路既可以发挥止血作用，也可发挥细胞信号传递的作用，同时TF是清除蛋白酶激活受体（PAR）2的凝血酶的受体和支架，在血管生成和肿瘤形成过程中发挥关键作用。
研究人员发现凝血因子VIIa不依赖可替代的PAR2激活剂蛋白裂解酶，即可诱发TF胞质内结构域依赖性的促血管生成的细胞信号通路。TF-FVIIa复合物与整合素β1的活性异构体相结合，需要FVIIa蛋白酶结构域上的Lys-Gly-Glu（KGE）整合素结合模体的参与。该模体上的一个点突变即可显着减弱TF-FVIIa与整合素的相互作用，使整合素不能转化成早期的内体，从而降低诱导促血管生成因子所需要的延迟性有丝分裂原激活蛋白激酶的磷酸化。用药物或从基因水平阻断调控整合素转运的小GTPase arf6可增加TF-FVIIq在细胞表面的促凝血活性，而抑制TF-FVIIa信号则可抑制促血管生成因子表达和肿瘤细胞的迁移。
【4】ENL与PAF1相互作用，降低基因的沉默，加速白血病进展
ENL是染色质读取器，存在于刺激转录延伸的复合物中，在混合型白血病（MLL）、肾母细胞瘤与急性髓系白血病的疾病过程中发挥重要作用。近日研究人员发现ENL通过保守的Yeats结构域招募PAF1，从而识别乙酰化组蛋白H3来消除多梳沉默。MLL-ENL靶基因座生理上与PAF1结合，导致组蛋白H2B泛素化和H2aub的低分子化，引起转录速率加快。YEATS突变导致原代造血细胞体外转化。机制上H3和PAF1竞争性与ENL结合，但激活突变有利于PAF1结合避免了与H3的竞争过程。
【5】肌球蛋白IIa对cAMP介导的血管性假血友病因子的内皮分泌至关重要
非肌肌球蛋白II参与调节血管内皮细胞VWF因子的释放过程，但其异构体IIa的功能研究尚不充分。近日研究人员证实肌球蛋白IIa通过环磷酸腺苷(CAMP)介导在内皮细胞VWF分泌过程中发挥重要作用。
球蛋白IIa下调可显著抑制福斯卡林和肾上腺素诱导的VWF分泌。球蛋白IIa敲除小鼠表现出肾上腺素刺激的VWF释放异常，出血时间延长和血栓形成。在静息细胞中，球蛋白IIa异常导致Rab27阳性WPB张力纤维定位异常；在cAMP的作用下，球蛋白IIa可促进功能肌动蛋白框架的形成，促进膜融合和随后的胞吐过程。
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谢谢分享学习
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