俞书宏院士/陆杨教授/董良研究员《AM》：微创注射磁性胶体水凝胶，可作为经皮消融剂治疗肝细胞癌

微创的经皮消融术，已被采用为常见的标准方法用于治疗较小的或不可切除的肿瘤，通过靶向输送热量来消融肿瘤深部病变。然而，传统的热消融方法，如射频或微波消融，仍有一些缺点，例如消融持续的时间长，消融的温度过高，会对周围的正常组织造成风险等。基于可注射和磁性水凝胶的热消融剂可能成为临床转化的候选者。

中国科学技术大学俞书宏院士、合肥工业大学陆杨教授以及中国科学院杭州医学研究所董良研究员团队联合报道了一种简单环保的策略，基于超顺磁性Fe₃O₄纳米颗粒和明胶纳米颗粒组成的二元体系磁性胶体水凝胶（MCH）注射液，可用于超声介导肝细胞癌（HCC）的磁热疗。该胶体水凝胶结构可以很容易地通过经皮针头挤出，然后通过静电交联可逆地在体内自愈。这种可注射的磁性水凝胶能够产生热量而不受注射深度的限制，表现出对交变磁场的快速磁热响应，并在动物模型中取得了卓越的治疗效果。该工作以题为“Minimally Invasive Delivery of Percutaneous Ablation Agent via Magnetic Colloidal Hydrogel Injection for Treatment of Hepatocellular Carcinoma”发表在最新一期的《Advanced Materials》上。

【MCHs的制备与表征】

方便的可注射性是水凝胶消融剂经皮穿刺的关键。将Fe₃O₄和明胶制成可注射胶状水凝胶，二元混合物在碱性条件下(pH≈10)保持类液体状态，随着pH值的降低，自发交联形成类固体状态。这种带有明胶纳米颗粒团簇的的悬浮液可能是由于明胶链之间的稳定结合，加入D-(+)-葡萄糖酸δ-内酯(GDL)后，分解引发其形成均匀、相互连接的颗粒网络。明胶NPs的zeta电位呈现出pH依赖的反转，而Fe₃O₄纳米颗粒则保留了负电荷。当pH低于等电点时，流体动力直径的变化证明了聚集体的形成，也暗示了pH诱导的静电组装。

图1：可注射水凝胶消融剂的设计和制备，用于HCC的磁热疗

图2：MCHs的制备与表征

【MCHs的磁热疗性能】

水凝胶致密的网络会限制磁性纳米颗粒的运动。将不同比例的MCHs分别放入1.5 mL的塑料管中。在28.0 ^oC左右的初始温度下，样品在6 kA/m的磁场强度下短暂暴露(5分钟)后，局部温度分别升高到35.6 ^oC、42.8 ^oC、54.7 ^oC和78.7 ^oC左右，而纯溶剂几乎不产生热量。进行了磁场强度变化的加热性能表征，红外热像以及三次交变磁场循环测试，结果证明了材料具有加热稳定性。

图3：MCHs的体外磁致加热性能

【无深度限制的磁热疗治疗】

体内外实验都证明了MCH4具有良好的生物相容性。将水凝胶注射到小鼠皮下，在不覆盖猪皮的情况下，施加交变磁场或近红外激光照射后，表面温度都达到50.0℃左右，而内部温度分别上升到60.9℃和42.6℃左右。施加磁场的水凝胶组，无论是否覆盖猪皮，内部温度都基本一致，而近红外照射下，覆盖猪皮的组内部温度显著下降。建立了小鼠皮下肿瘤模型，以进一步研究水凝胶对磁热消融治疗的有效性，结果显示，在交变磁场处理后，MCH4的使用使肿瘤体积明显变小，证明其提高了磁热消融技术的有效性。

图4：交变磁场和近红外激光对体内MCH4升温能力的影响

图5：MCH4对H22荷瘤小鼠模型磁热消融效果的评估

【小结】

综上所述，该工作报道了一种新型胶体水凝胶热消融剂，由天然猪皮来源的明胶纳米颗粒和加热介质Fe₃O₄纳米颗粒通过pH介导凝胶化而成，可以快速、方便地注射，满足临床微创植入的需要，并且在交变磁场下具有磁致加热性能，可以进一步对HCC进行热消融治疗。该热疗方法不受人体肿瘤深度的限制，可以避免正常组织的生物安全风险和高磁场强度或长时间消融造成的损害。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202309770