【1】封面文章--CTCF结合位点-髓系恶性肿瘤的新的潜在治疗靶点
HOX基因失调是急性髓系白血病（AML）的常见特征。核蛋白CCCTC结合因子（CTCF），与绝缘子序列结合时，可一过性限制特定染色质区域的HOX基因表达模式调节正常发育。近日研究人员发现HOXA7和HOXA9基因之间的CTCF结合位点（CBS7/9）对建立和维持AML的HOXA9-HOXA13基因异常表达至关重要。
破坏CBS7/9会导致抑制性H3K27me3扩散至后活性HOXA染色质区域，从而破坏增强子/启动子染色质亲和力、阻断后HOXA基因之间的异位大范围的相互作用。与CBS7/9边界在HOXA位点染色质组的功能一致，CBS7/9边界功能衰减会降低后HOXA基因的表达，并改变对髓系恶性肿瘤病理很重要的髓系特异性转录谱。此外，HOXA位点上的CBS7/9染色质边界杂合缺失可降低人类白血病的发病负担，并可提高移植的AML细胞异种移植和患者来源的移植（PDX）小鼠模型的存活率。
【2】JAK2V617F突变-驱动恶性造血干细胞自我更新的分子网络
单细胞技术的最新进展使得我们可以既往不能达到的分辨率来研究异质性细胞群。近日研究人员利用该技术探究驱动小鼠造血干细胞（HSCs）疾病的分子机制。
研究人员利用JAK2V617F突变型骨髓及髓外增殖性肿瘤（MPNs）为模型。单细胞基因表达和功能分析发现了一个JAK2V617F突变型HSCs的亚集，表现为自我更新缺陷。该缺陷可在单HSC水平通过将JAK2V617F小鼠与缺乏TET2（在MPN患者中最常见的共突变基因）的小鼠杂交得到恢复。JAK2V617F突变型HSCs的单细胞基因表达谱分析发现了缺失的特异性调控基因，其中部分基因在单个TET2/JAK2突变型HSCs中恢复至正常水平。在JAK2突变型HSCs中，Bmi1过表达可驱动一种疾病表型并仍可维持干细胞自我更新的能力，Pbx1和Meis1过表达也有稍弱的相似效果。
【3】预注射多功能的抗CD19的嵌合抗原受体T细胞可改善NHL患者的临床预后
经嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后，白介素（IL）-15升高和CAR T细胞扩增与非霍奇金淋巴瘤（NHL）的预后相关。近日，研究人员对预注射CD19NHL患者的CAR产品进行单细胞分析发现CAR产品包括多功能的T细胞亚集，可涉及以细胞因子和趋化因子（包括IFN-γ、IL-17A和巨噬细胞炎性蛋白1-α）为代表的多重免疫程序。
预先设定的T细胞多功能强度指数（PSI）应用于预注射的CAR产品与临床反应性显著相关；PSI与CAR T细胞扩增或预处理血清IL-15水平相结合，可产生额外的效益。在产品细胞总数中，多功能的CD4+T细胞与临床预后的相关性强于CD8+细胞的。3级以上的细胞因子释放综合征与多功能T细胞相关，3级以上的神经毒性（NT）和抗肿瘤效应均与多功能的产生IL-17A的T细胞相关。
【4】NCI标准风险的费城样ALL患者的基因组和预后分析
急性淋巴细胞白血病（ALL）NCI高风险（HR）（根据年龄和初始白细胞计数定义）和中风险（根据最新残留病灶反应定义）的儿童，若费城染色体阳性（Ph样ALL；BCR-ABL1样ALL）一般预后不良。Ph样ALL的特征是遗传改变，激活细胞因子受体和激酶信号，可能适合于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗。Ph样ALL在ALL NCI标准风险（SR）人群中的发生率、预后和靶向治疗的潜能尚不明确。
研究人员对139位Ph样ALL患儿进行分析发现， 38.8%的标准风险的Ph样病例中发现激酶激活性改变，包括CRLF2重组（29.5%）、ABL类融合（1.4%）、JAK2融合（1.4%）、NTRK3融合（0.7%）和其他序列突变（IL7R、KRAS、NRAS；5.6%）。与非Ph样ALL患儿相比，Ph样ALL患儿7年无事件存活率要更高，但总体存活率无差别。
【5】肽聚糖与弥散性血管内凝血
炭疽感染表现为进行性凝血障碍，可导致在暴发性疾病中所见的脓毒症。在晚期疾病的灵长类动物模型中可再现凝血失衡，但在败血症模型中不常见，提示其他细菌病原体感染可影响分子图谱（PAMPs）。肽聚糖（PGN）是一种细菌PAMP，在先天性免疫和止血的交联中充作细胞组分。故研究人员推测PGN对炭疽诱导的凝血障碍至关重要。
用PGN刺激，类似营养性细菌，可诱导败血症样病理生理改变，表现为全身炎症、弥散性血管内凝血、器官功能障碍和存活受损。重要的是，凝血受损出现较早，伴随炎症反应，提示凝血通路直接参与。给狒狒注射PGN可促进接触因子早期激活，并通过蛋白酶-丝氨酸蛋白酶抑制剂复合物升高得到证实。虽然与接触因子结合，但PGN并不直接激活FXII或激肽释放酶原。PGN通过增强活化FXII（FXIIa）的酶功能、抑制抗凝血酶介导的抑制作用来支持接触凝血。与此同时，PGN在体内外均可诱导新发单核细胞TF表达，从而促进后期外源性凝血反应。在PGN刺激期间，血小板活化可进一步放大促凝血状态，导致弥散性血管内凝血和周围组织缺血性损伤。
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哈哈哈，学习了
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